Hajos–Parrish反应 脯氨酸催化羟醛缩合.docVIP

Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert反应（Hajos–Parrish [1] [2]–Eder–Sauer–Wiechert [3] reaction） 由 \o 脯氨酸 脯氨酸 \o 催化 催化的 \o 不对称合成 不对称 \o 羟醛反应 羟醛反应。此反应以其在 \o 罗氏 罗氏（Hajos、Parrish）和 \o 先灵公司（页面不存在） 先灵公司（Eder、Sauer、Wiechert）的早期研究者的名字而命名。这是 \o 有机催化 有机催化的早期例子，也是第一个实现的非金属催化的羟醛反应。 最早是在20世纪70年代由 Hajos 和 Parrish 发现，如下图所示： 他们以非手性的三酮作为原料，用天然存在的手性 \o 脯氨酸 脯氨酸作为催化剂，用3mol％的(S)-(-)-脯氨酸，就可以100％产率和93％ \o 对映体过量百分数 ee实现底物的分子内羟醛反应。反应是在 \o 二甲基甲酰胺 二甲基甲酰胺中进行，温度适中。他们也因此分离出了羟醛加成产物——双环酮醇。该加成产物最近才有人利用该实验再次分离出来。 [4] 先灵公司的研究组则将反应在非生理条件下进行，以47mol％的(S)-脯氨酸催化，80°C下，在 1N \o 高氯酸 高氯酸的 \o 乙腈 乙腈溶液中进行反应。他们因此无法分离出酮醇产物，只得到了失水后产生的羟醛缩合产物（(7aS)-7a-甲基-2,3,6,7-四氢吲哚-1,5-二酮）。 [5] Hajos 和 Parrish 接下来又用 \o 圆二色谱（页面不存在） 圆二色谱和 \o 单晶X射线衍射（页面不存在） 单晶X射线衍射对上述酮醇产物的结构进行了分析，结果显示酮醇中的六元环为椅型构象，其中 \o 角甲基（页面不存在） 角甲基占据直键、羟基占平键，与 \o 洋地黄糖苷元（页面不存在） 洋地黄糖苷元（digitoxigenin）中CD环的构象类似（左下图）。 [6] 但是，酮醇产物的7a-乙基类似物则不然，该分子中乙基处于平键、羟基处于直键，以避免另一构象中乙基与 C-4 和 C-6 之间更为强烈的1,3-二轴交互作用（右下图）。 2000年 [7] [8]，List 和 Barbas 等人尝试用简单的仲胺来模拟以 \o 烯胺 烯胺活化机理催化羟醛反应的天然Ⅰ型 \o 醛缩酶 醛缩酶 [9]，选用(S)-脯氨酸来做 \o 丙酮 丙酮和 \o 对硝基苯甲醛（页面不存在） 对硝基苯甲醛的分子间直接羟醛反应，实现了68％产率、76％ee。 [10] 一般认为这标志着有机催化复兴的开始。 有机催化的分子间羟醛反应也被称为 List-Barbas 羟醛反应。 [11] 上述反应的副反应有酮与脯氨酸生成 \o 恶唑啉酮（页面不存在） 恶唑啉酮，以及醛与脯氨酸生成 \o 亚甲胺叶立德（页面不存在） 亚甲胺叶立德。List 等以高浓度的丙酮作为底物以抑制副反应的发生。 他们还考察了一些脯氨酸的类似物，但是发现大多数催化能力不如脯氨酸，还是最便宜的脯氨酸几乎是最好的催化剂。 不过5,5-二甲基噻唑-4-羧酸的催化效果也十分良好。 [12] 同年 Notz 和 List 又将此反应拓展至邻二醇的合成： [13] 1985年有人将该反应用于 \o Wieland-Miescher酮 Wieland-Miescher酮的不对称合成，利用 \o 丁烯酮 丁烯酮与2-甲基-1,3-环己二酮先发生 \o 麦克尔加成 麦克尔加成，然后再在脯氨酸催化下，发生羟醛反应成环制得产物。 [14] 总过程是一种 \o 罗宾逊成环反应 罗宾逊成环反应。产物 W-M 酮是许多固醇类和萜类化合物的合成前体。 2000年，Barbas 等实现了脯氨酸催化下利用串联麦克尔-羟醛反应制取 Wieland-Miescher 酮的不对称合成。 [15] 2002年，美国的 MacMillan（ \o 大卫·麦克米兰（页面不存在） 大卫·麦克米兰）用脯氨酸作催化剂首次实现了不同的 \o 醛 醛之间的羟醛反应。克服了做醛的交叉羟醛反应时醛的自身缩合问题。 [16] 反应机理 有关脯氨酸催化的此反应的机理一直存在争议。 Hajos (1974) 当时提出反应经过酮 \o 半缩胺（页面不存在） 半缩胺过渡态进行。 Agami (1984) 在反应动力学数据基础上提出 \o 烯胺 烯胺中间体的机理，并且认为在反应过程中，第二个脯氨酸分子参与协助质子转移。 [17] Houk (2001) 提出反应过渡态只含一个脯氨酸分子，而且该脯氨酸的羧基通过 \o 氢键 氢键而与酮羰基作用。 [18] [19] Hajos (1974) 机理在最近