真核细胞周期调控与肿瘤汇总.pptVIP

* * * * * * pRB may regulate cell proliferation by binding to the E2F transcription complex, whose activity is necessary for the cell cycle to proceed; the binding is inhibited by phosphorylation of pRB just before the onset of S phase. * * * * 小结Rb的生理作用: ? Rb基因是视网膜母细胞瘤的致病基因，位于13q14。 Rb蛋白——p105 两种形式：磷酸化Rb和非磷酸化Rb（活性形式） ? Rb蛋白的作用： 1. 非磷酸化Rb与转录因子E2F结合，抑制其活性，使细胞停留在G1期。E2F 是很强的转录因子，可促进许多参与S期的酶和蛋白质如DNA聚合酶、胸苷激酶、二氢叶酸还原酶等的表达，增强DNA的复制，促进细胞通过G1/S控制点。 2．Rb 磷酸化 磷酸化的Rb释放E2F 促进DNA的合成 细胞分裂增殖。 * 3. 病毒癌蛋白（SV40 大T抗原，腺病毒EIA和人乳头瘤病毒E7等）和Rb结合，释放E2F，从而促进细胞的分裂增殖和转化。 4. Rb基因的突变失活（点突变，缺失或GC岛的高甲基化等）使之失去结合E2F和抑制细胞增殖的能力。 5. 生长因子如EGF、PDGF和癌基因c-myc等都可促进cyclinD1的表达和D1-CDK4/6的形成，从而促进细胞的分裂增殖。 6． CDK抑制蛋白P16是抑癌基因 P16可竞争性地与CDK4/6结合，抑制CDK4/6的活性，从而抑制细胞从G1→S过渡，使细胞停留在G1期。 * 3. 细胞周期调控中各元素间的相互作用 ? 细胞周期的调控可分为外源和内源性调控. 外源性调控主要是细胞因子以及其它外界刺 激引起； 内源性调控主要是通过Cyclin－CDK－CKI的网络调控来实现。 * 生长信号（GF）：通过早期应答基因传递到细胞周期调控机制时, 首先是cyclinD的表达增加,与CDK4/6形成复合物，使细胞周期运行。 抑制信号（TGF-β）：促进CKI表达增加, 抑制CyclinD -CDK4/6复合物的功能，使细胞阻滞在G1期。 * * P Rb E2F D-CDK 4/6 E2F 磷酸化的Rb EGF, PDGF, c-myc等 Cyclin--D 病毒癌蛋白与Rb结合 参与S期DNA合成的 蛋白质基因的表达 细胞的过度增殖 和癌变 Rb 基因的突变 P16 突变的Rb蛋白 * * 各种细胞周期蛋白随特定细胞时相而出现。 G1早期，cyclinD表达并与CDK4或CDK6结合，成为始动细胞周期的启动子； G1晚期、进入S早期后cyclinE表达，并与CDK2结合，推动细胞进入S期； 进入S期后，cyclin A表达，cyclin A 和CDK2相结合可以调节S期进入G2期； S晚期、G2早期，cyclIin A、cyclin B表达，并与cdc2结合，促进细胞进入M期。 * P53 P16 介导 抑制CDK4 p21 CDK4 cyclinD1 抑制CDK4 活化CDK4 P cdk介导的磷酸化 Rb Rb P E2F 无活性复合物 E2F启动 DNA转录