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杂环化合物的合成Synthesis of Heterocyclic Compounds中国药科大学 姚其正;概 述  从天然物质中分离出的化合物和合成的化合物总数的2/3为杂环化合物；主要是含N、O、S和P杂原子的环化物；这些杂原子替换了原有环化物中的C原子后，使环化物的物理、化学性质发生了变化。 本章主要介绍一些含N芳香杂环化合物的合成。;;;; 第一节 环合策略和环合反应原理1、环合策略 结构剖析-逆向分析-环合方式选择-确定合成路线. ;2、环合反应原理(环合方法学) 1)环合中最常用的反应类型—缩合反应; 应用以上合成原理的例子将在下面具体的杂环化合物合成中介绍。;呋喃;;;;2)环加成反应(1)分子内环加成—电环化反应 即分子内的周环反应(Pericyclic Reactions) ，发生键的协同重组，这一反应在杂环化合物的合成中有所使用，有必要了解。;;M1面的对称性;M1面的对称性;分子轨道对称性的意义;前线轨道理论;分子轨道对称守恒原理;(+);4n+2个?电子体系;电环化反应的规律;(2)分子间环加成a.加成类型 由成环的大小，形成σ键的数量，以及环原子的数量来划分;;b.分子间环加成的过程 不管那种环加成都可概括成两种途径，下面以1,3-环加成为例说明这两途径：; 第二节 吡啶衍生物的合成1、吡啶类药物;其它含孤立吡啶芳环的合成药，如：烟酸(维生素类，治疗肝胆道疾病)、异烟肼类抗结核病药物、维生素VB6、驱虫啶、等：;;2、吡啶衍生物的合成 (Ring Synthesis of Pyridines)1) From 1,5-dicarbonyl compounds (直接环合法) 常用1,5-戊二醛衍生物作起始物;举例：;也可以戊烯二酮(醛)作起始物：;1,5-二醛类化合物制备不易，工业上常用1,5-二羧酸作原料，但仅能制得2,6-二羟基吡啶类化合物，如：;2) Hantzsch Synthesis(from aldehyde, two moles of β-dicarbonyl compounds) 由Hantzsch于1882年发明的，主要用于对称性吡啶衍生物的合成。; Hantzsch法近一个世纪后成为合成Dipine类[二氢吡啶(DHP)类钙通道调节剂]抗高血压、心绞痛与心衰药物的首选方法，如硝苯地平的合成：;3) Unsymmetrical pyridine Synthesis，又称：Hantzsch变易法，或Guareschi-Thorpe pyridine Synthesis;上式常被称为：Bohlmann-Rahtz pyridine Synthesis;4) By Aza-Diels-Alder Reaction;;合成吡啶方法归纳; 第三节 喹啉衍生物的合成1、概 述;2、常用合成方法  常用苯胺衍生物为原料，进行环合得喹啉。合成法设计可分为五大类(见下图)，I和II类合成法应用较多。;3、喹啉衍生物的合成 (Synthesis of Quinolines)1) From arylamines and 1,3-dicarbonyl compounds a) The Combes Synthesis (I 类合成法);b) Conrad-Limpach-Knorr Synthesis (I 类合成法) 以β-酮酸酯代替a)中的1,3-二羰基衍生物与苯胺反应：;Kinetic control vs. thermodynamic control;2) From arylamines and α,β-unsaturated  carbonyl compounds (I 类合成法) a) The Skraup Synthesis（斯克洛浦-合成法） ：将芳香族伯胺与甘油同硫酸和一种氧化剂（如：硝基苯、五氧化二砷、氧化铁等）一起加热，甘油首先脱水形成丙烯醛，再与芳胺缩合，经芳构化(氧化)得喹啉及其衍生物。;CH2-OH;;浓H2SO4;b) The Doebner-Von Miller Variation α,β-unsaturated aldehydes or ketones are used in place of glycerol in a).; 原始的 Doebner-Von Miller Methode 如下，反应中应用了两分子苯胺，其中一个与醛基反应成亚胺，以利环合：;3) From Ortho-acylanilines (