维甲酸治疗分化型甲状腺癌.doc

维甲酸治疗分化型甲状腺癌 袁耿彪，匡安仁 核医学科，四川大学华西医院，成都，610041 E-mail： 1 摘 要：分化型甲状腺癌（DTC）占甲状腺癌的80%以上，手术切除、放射性碘（I）治疗和促甲状腺素（TSH）抑制治疗的联合应用，是目前临床治疗DTC最有效和应用最广泛的方案。但是，有1/3转移的DTC患者在疾病的发展过程中，肿瘤细胞的分化程度可发生明显改变,导致DTC细胞摄碘、合成甲状腺球蛋白（TG），碘的有机化、TSH调节甲状腺细胞的重要 功能减低或者丧失。目前临床应用维甲酸(RA)诱导治疗失分化甲癌患者（dDTC），但对RA的临床作用有一定的争论，因此，没有得到广泛性应用。本文的目的，阐述RA在dDTC的临 床应用及它的局限性和不足，现综述如下: 关键词：维甲酸 分化型甲状腺癌 131 一 DTC失分化的原因 目前认为引起DTC细胞失分化的原因有①经131 I治疗后，未被杀死的DTC细胞的代谢过程都可能因辐射作用的影响发生改变，特别是TG的合成和碘代谢易受影响，从而失去摄碘能力。②在131I治疗前就可能存在具有不同摄碘能力的肿瘤细胞克隆，I治疗选择性地131 杀死摄碘能力强的细胞，而摄碘能力差的转移灶DTC细胞的形态和功能均发生明显的改变，细胞摄取131I的功能明显减低，是影响DTC患者预后的主要原因之一。③未经甲状腺全切 131(1)手术或未经I去除后术残留甲状腺组织的DTC患者，其局部或远处转移灶肿瘤细胞的失分 化程度高于原发灶这一现象较为常见。④随着年龄的增加，失分化转移灶的发生率也逐渐增加，65岁以上高达40%。 (2) 二 RA的化学结构及其作用机理 2.1 RA的作用机制和代谢途径 RA作为维生素A在体内代谢的活性产物，在脊椎动物胚胎发育、细胞生长分化等基本生物学活动中起着重要作用。食物中类维生素A，经视黄醇脱氢酶形成视黄醇（ROH），ROH从肝脏释入血浆，经视黄醇结合蛋白(RBP)运输到组织，由特异的RBP膜受体介导摄入细胞或ROH直接扩散到细胞内。ROH经一系列脱氢酶的作用形成RA。细胞浆内有两种蛋白：胞浆视黄醇结合蛋白（CRBP I，CRBPⅡ）及胞浆RA结合蛋白（CRABPI，CRABPⅡ）和ROH，RA结合，只有未经结合或未降解的RA才能与核内两种受体RARs和RXRs(分别有α、β、γ三种亚型)超基因家族（类固醇/甲状腺素/RA）结合，通过三种途径调控基因的表达，① 结合靶基因起始区上的RA反应单元(RARE)，上调基因的表达（活化转录）;② 间接抑制其它核转录因子(如AP1)的活性，下调其它基因的表达，即活化的RA-受体复合物与协同因子蛋白相互作用及螯合，下调API反应性基因的表达。RARs以ATRA为反应底物，RARs和RXRs以9c-RA为反应底物.③另一类对RA起反应而不结合RAR及RXR蛋白，揭示可能还存在其它受体。 2.2 RA的化学结构 维生素A产物包括体内自然代谢的和体外合成的同分异构体(RAs)。自然RAs包括全反式RA（ATRA），9－顺式RA（9c-RA），11－顺式RA（11c-RA）和13－顺式RA（13c-RA）。这1高等学校博士学科点专项科研基金资助课题：20020610082 类RAs化学性质不稳定，遇光易分解，临床应用副作用大。为了减少不稳定性和副作用，在RA分子结构的基础上，体外合成了一系列新结构的RA化合物。商品化的第一代RA，主要有 2RA (Tretinoin)，分子结构与自然类RA没有区别；第二代RA:爱索思或异维A酸，阿维A 酯和阿维A酸(Isotretinoin，Etretinate ，Etretin)；第三代RA：达芙文和他扎罗汀 (Adapalene ，Tazarotene)。RAs与疗效有关的结构分为三个部分：亲脂基 团，烯键和羧基，其中9－14侧链中的双键对保持RA 的生物活性具有重要作用。 在临床RA的研究和应用方面，至今已超过六十年，自1959年应用于临床以来，到目前还有新合成的药物不断问世。第一代RA类药物保持了RA基本结构及药理作用。常用的是ATRA或称之为RA。化学性质不稳定，对光敏感，易分解。 主要有皮肤粘膜刺激作用，中枢神经系统的毒性作用，致畸作用以及肝功损伤和其它的一些副作用。商品化的第二代爱索思(Isotretinoin)化学结构仍然是第一代RA：13c-RA，差别在于碳链结构上的调整，降低了RA的致畸胎作用，同时感光性、皮肤粘膜的刺激性也下降。 第二代RAs药物，以阿维A酯(Etretinate)和阿维A酸(Etretin)为例，亲脂基团被甲基化和乙酰化，羧基基团被羟基化、甲基化，仍保持了直链结构，增加了亲脂性，感光性和刺 激性有所下降。 第三代RAs药物，Adapalene是