溶出度方法的选择与验证.ppt

其他可以免除生物等效 1、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂； 2、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液； 3、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液； 4、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的； 5、血液透析液或腹膜透析液； 6、维生素类制剂，消化酶类制剂。 认识上的误区 为了标准制定溶出度 根据溶出度调整工艺 “三规” 一规：溶解度微溶以下的制剂应当做溶出度 二规：溶出条件应当参考吸收部位环境制定 三规：溶出速率应当根据药物的适应症确定 “五戒” 一戒：目的不明确——为做溶出度而做溶出度 二戒：盲目设计溶出度——不明白药物的溶解度特性、吸收部位、适应症 三戒：就低不就高 ——为使样品合格，随意确定Q 四戒：为合格而合格——为达到Q，而选择溶出条件 五戒：溶出越快越好——溶出速率快，说明药品质量好 卡马西平片 我国药典 2005年版二部 桨板法、150转 、以 盐酸1000ml为溶出介质 , 60分钟 , 限度为65% 。 日本橙皮书 桨板法、75转、在 四 种 溶 出介质 中分 别试验 , 体积均为900ml , 在5分钟和30分钟时分别取样测定 , 限度要求分 别 为不 得 过 60%和不得少于70%。 /fhtml 谢沐风的文章 日本厚生省药品体外溶出试验信息库 /drugInfo.do?method=inittype=2 头孢地尼 方法、 不同介质 的溶出 曲线 谢谢！ 知识回顾Knowledge Review 影响溶出度测定的因素 2.介质的影响 脱气程度 气泡对药物溶出的影响复杂，因药物品种而异，使结果重现性不好 气泡的影响 影响流体力学效应 影响制剂与介质的接触面积 影响筛网的通透性 聚集崩解的颗粒 吸附在杯壁的气泡提供了崩解颗粒的聚集场所 泼尼松校正片在脱气的水中，溶出比未脱气的高约30% 影响溶出度测定的因素 3.流体力学的影响 溶出杯一致性 不同溶出杯，因内径偏差、半球底深度不一、内柱面不圆、内壁不光滑等因素造成流体力学效应不同，结果RSD偏大 处理方法：更换不良的溶出杯，使用成套溶出杯 取样探头、温度探头、光纤探头 探头直径超过7mm，溶出速率显著改变 探头直径小于1.5mm，溶出速率变化很小 不检测、不取样时探头取出 影响溶出度测定的因素 4.取样与过滤的影响 取样点高度 不同高度取样有明显差异 处理方法：使用取样针管定位装置 滤膜吸附 滤膜选择不当，会引起高达50%的吸附偏差 处理方法：进行验证，确定所用滤膜对样品是否有吸附；更换过滤材料；将滤膜在水中煮沸1小时以上，加大取样量，取续滤液 过滤效果 超细颗粒，用0.8?m滤膜过滤，可能过滤不净 处理方法：选用0.45?m、0.2?m的滤膜或其他滤材 影响溶出度测定的因素 5.样品的影响 胶囊壳 胶囊壳质量差，会引起5～30% 的结果偏差 处理方法：进行干扰试验，确定空胶囊引起的吸光值作为校正值。如该值不大于标示量的25%，试验有效。如该值不大于标示量的2%，可忽略不计 用胶囊壳作空白校正 囊壳交联 处理方法：囊壳交联加1%胃蛋白酶 影响溶出度测定的因素 6.其他因素 自身对照法 取样量少，代表性差，溶解不完全 建议取样量：至少1个制剂重量 未排除胶囊壳与辅料的干扰 空胶囊校正 用专属更好的测定方法 取样至过滤时间超过30秒钟 使溶出结果偏高，颗粒中药物取样后继续溶出 含量测定方法 含量测定方法的准确性、重复性等 定义 溶出度方法的建立 影响溶出度的因素 溶出度的比较 问题 溶出度的比较 选择一定的溶出介质，进行溶出曲线的比较，审评的重点。 f2因子比较 样品量 每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定 f2因子比较 取样点 除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。 f2因子比较 数据要求 除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10% f2因子比较 当 f2数值在 50~100 范围认为两条溶出曲线是相似的。 f2因子比较 ●取样时间点除 0 时外，至少有 3 个 ●每个处方样品至少采用 12 个剂量单位 ●计算时药物溶出达到 85%以上的时间点只能选取一个 ●从第 2 个时间点至最后 1 个时间点溶出结果的变异系数应小于10% ●保证药物溶出 90%（80%）以上或达到溶出平台 概念和适用范围 溶出度方法的建立 溶出度的