心力衰竭和心肌能量代谢.ppt

心肌能量代谢 心肌收缩与舒张是一个主动耗能的过程 ATP是心肌唯一可利用的能量形式 Ca2+的转运和肌丝滑动都需要ATP CPT-1催化长链脂酰CoA 与肉碱合成脂酰肉碱,脂酰肉碱即可在线粒体内膜的肉碱2脂酰肉碱转位酶(translocase) 的作用下通过内膜进入线粒体基质内,从而使脂酰CoA 在线粒体内进行β2氧化,产生能量 * 血浆中葡萄糖或乳酸浓度增加,或者血胰岛素水平增加能够促进乙酰辅酶A的合成,进一步刺激丙二酰辅酶A的生成,抑制脂肪酸氧化代谢。 * ATP 的10 %～40 %是由丙酮酸的氧化作用所产生,而其余的60 %～90 %是由脂肪酸氧化得到的,碳水化合物氧化和脂肪酸代谢之间的一个重要的酶就是丙酮酸脱氢酶(PDH) ,它使丙酮酸脱羧化而成为乙酰辅酶A(乙酰CoA) (见图1) ,PDH 的活性不仅受糖酵解的影响,也可因脂肪酸氧化而发生抑制,在 循环中游离脂肪酸(FFA) 水平是高的,而葡萄糖和丙酮酸的氧化作用以及PDH的活性是降低的,心肌中的这种结果就使丙酮酸的代谢路径发生改变而产生一些心肌必须清除的质子,这种清除是需要能量的,从而降低心脏的效率。相反,减少血浆中的FFA 水平或者直接抑制FFA 氧化作用,从而能增加PDH的活性、丙酮酸的氧化作用,提高心脏的功效 [肉碱脂酰转移酶21 ( carnitinepalmitoyl transferase-1 ,CPT-1) * 血浆中葡萄糖或乳酸浓度增加,或者血胰岛素水平增加能够促进乙酰辅酶A的合成,进一步刺激丙二酰辅酶A的生成,抑制脂肪酸氧化代谢。 * ATP 的10 %～40 %是由丙酮酸的氧化作用所产生,而其余的60 %～90 %是由脂肪酸氧化得到的,碳水化合物氧化和脂肪酸代谢之间的一个重要的酶就是丙酮酸脱氢酶(PDH) ,它使丙酮酸脱羧化而成为乙酰辅酶A(乙酰CoA) (见图1) ,PDH 的活性不仅受糖酵解的影响,也可因脂肪酸氧化而发生抑制,在 循环中游离脂肪酸(FFA) 水平是高的,而葡萄糖和丙酮酸的氧化作用以及PDH的活性是降低的,心肌中的这种结果就使丙酮酸的代谢路径发生改变而产生一些心肌必须清除的质子,这种清除是需要能量的,从而降低心脏的效率。相反,减少血浆中的FFA 水平或者直接抑制FFA 氧化作用,从而能增加PDH的活性、丙酮酸的氧化作用,提高心脏的功效 [肉碱脂酰转移酶21 ( carnitinepalmitoyl transferase-1 ,CPT-1) * 产生ATP 的能力下降 早期心力衰竭脂肪酸氧化作用正常或稍高,而严重心力衰竭时脂肪酸氧化作用受损 ATP 利用活性是受损 脂肪酸利用在早期心衰时没有改变或轻度增加,但在严重心衰时显著减少 代谢性重构（Metabolic Remodeling）心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变 * 短时的缺血/ 缺氧、左心室负荷增加、葡萄糖摄取增加，以代偿心肌的能量需求；当导致HF 的因素进一步加重，心脏机械舒缩功能和心肌能量代谢功能由代偿转变为失代偿的时候，葡萄糖的摄取率逐渐下降，导致葡萄糖利用障碍，使心肌出现能量缺乏，导致心脏收缩及舒张功能受损 胰岛素依赖的葡萄糖转运子4（GLUT4）表达减少，而葡萄糖转运子1（GLUT1）则不变或表达增加 在早期和中期HF 时心肌底物的代谢是正常的，但在严重HF 时FA 氧化作用是降低的，脂肪酸氧化作用的关键酶表达水平降低。 HF 早期，β受体兴奋，ATP 减少；ADP、AMP 及Pi 增加使心肌中糖原分解及葡萄糖摄取增加；已糖激酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶等糖酵解限速酶表达及活性上调时糖酵解作用增强，以代偿由于有氧氧化受抑而导致的ATP 水平下降。胰岛素抵抗也可导致部分依赖胰岛素调节的糖酵解限速酶活性下降。缺血、缺氧、心肌能量需求增加，心肌负荷（压力、容量）增加，心肌组织中PCr/ 肌酸比例下降，AMP/ ATP 比例增加，均可使磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）活性上调。AMPK 激活可以通过增加GLUT 的转位而增加葡萄糖的摄取，通过激活磷酸果糖激酶2（PFK2）增加糖酵解的作用。虽然糖酵解作用可增强维持一定水平的ATP 浓度，对于维持心肌细胞的结构完整性及基本功能具有重要的意义。但随着HF 的进一步发展，尤其是终末期HF，糖酵解的表达下降，其作用下降，使原已存在的心肌能量饥饿进一步恶化。 FA 氧化减少是由于PPAR 活性降低而引起参与FA 运输与代谢的基因表达下调的结果 HF 早期，β受体兴奋，ATP 减少；ADP、AMP 及Pi 增加使心肌中糖原分解及葡萄糖摄取增加；已糖激酶，磷酸果糖激酶，丙酮酸激酶等糖酵解限速酶表达及活性上调时糖酵解作用增强，以代偿由于有氧氧化受抑而导致的ATP 水平下降。 * 心力衰竭与心肌能量代谢 心