Toll样受体信号通路的负调控.docVIP

Toll 样受体信号通路的负调控* 孙 冰 韩代书** (中国医学科学院基础医学研究所细胞生物学系,北京100005 摘要综述了Toll 样受体(Toll-like receptors ,TLRs介导炎症反应信号通路的负调控机理.TLRs 可以被病原体激活并迅速启 动炎症反应,对先天性和获得性免疫反应起着重要调节作用.TLRs 介导的免疫反应必须受到严格的调控,持续激活状态可长时间高表达炎症因子,导致机体产生慢性炎症、自身免疫紊乱和其他TLRs 相关疾病.正常生理状态下,机体存在着多种TLRs 的负调控机制,以维持免疫反应的平衡.该领域的研究近年来取得了重要进展,为许多免疫相关疾病的治疗提供了线索.关键词 Toll 样受体(TLRs,炎症,负调控,信号转导 学科分类号 Q93 DOI:10.3724/SP.J.1206.2009.00213 Toll 样受体(TLRs是一个模式识别受体家族,它们在进化上高度保守,从线虫到哺乳动物都存在TLRs ,目前在哺乳动物中已发现12个成员[1].TLRs 主要表达于抗原递呈细胞及一些上皮细胞,为Ⅰ型跨膜蛋白,胞外区具有富含亮氨酸的重复序列,能够特异识别病原微生物进化中保守的抗原分子———病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs[2].为了有效地抵抗入侵的病原体,机体需要对多种PAMPs 产生适当的免疫应答,TLRs 可以通过识别PAMPs 诱发抵抗病原体的免疫反应.而且TLRs 也参与识别有害的内源性物质.TLRs 的激活可诱导很强的免疫反应,有利于机体抵抗病原体感染或组织损伤,但是过度的免疫反应也会带来不利影响,如产生内毒素休克、自身免疫性疾病等.为了保证TLRs 介导正确的免疫应答,机体存在精密的负调控机制,及时抑制TLRs 信号,维持机体的免疫平衡[3]. 1TLRs 信号通路 TLR 家族成员(TLR3除外诱导的炎症反应都经过一条经典的信号通路(图1,该通路起始于TLRs 的一段胞内保守序列———Toll/IL-1受体同源区(Toll/IL-1receptor homologous region ,TIR.TIR 可激活胞内的信号介质———白介素1受体相关蛋白激酶(IL-1R associated kinase ,IRAKIRAK -1和 IRAK-4、肿瘤坏死因子受体相关因子6(TNFR-associated factor 6,TRAF-6、促分裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase ,MAPK和I κB 激酶(I κB kinase ,I κK ,进而激活核因子κB (nuclear factor κB ,NF-κB ,诱导炎症因子的表达.TLRs 信号通路上的许多接头蛋白都具有TIR 结构域:髓系分化因子88(myeloid differentiation factor 88,MyD88、MyD88-接头蛋白相似物(MyD88-adaptor like ,Mal、含有TIR 结构能诱导干扰素β的接头分子(TIR domain-containing adaptor inducing interferon β,TRIF、TRIF 相关接头分子(TRIF-related adaptor molecule ,TRAM 和SARM (sterile αand armadillo motif-containing protein[4].它们参与TLRs 所介导的信号转导,其中MyD88最重要,参与了除TLR3外所有TLRs 介导的信号转导. MyD88首先通过TIR 与TLRs 相结合,接着募集下游信号分子IRAK-4,IRAK-4磷酸化激活IRAK-1,随后活化TRAF6.活化的TRAF6具有泛素连接酶(E3的活性,能够结合泛素结合酶(E2,进而泛素化降解IKK-γ.这种泛素化降解可以活化 生物化学与生物物理进展 Progress in Biochemistry and Biophysics 2009,36(12:1516~1522 *国家自然科学基金资助项目 **通讯联系人.Tel:010-********,Fax:010-********E-mail:daishu@ 收稿日期:2009-04-06,接受日期:2009-07-23 孙冰等:Toll 样受体信号通路的负调控 2009;36(122胞外负调控因子 可溶性的TLRs(sTLRs是一种胞外负调控因子.它在TLRs 信号通路初始阶段发挥调控作用,这直接减弱TLRs 信号,阻止急性炎症反应的发生.人类和小鼠的TLR4基因可以转录出多种 mRNA 产物,其中一种转录本编码一条含122个氨基酸的