《抗血管治疗好幻灯片》-精选课件(公开).pptVIP

抗血管生成治疗肿瘤 血管生成是肿瘤恶性转化、生长、转移的生物基础 促血管生成因子 促使内皮细胞迁移、增殖、形成血管芽及微血管 激活MMP活性，使细胞外基质降解，利于血管形成、伸延 血管生成促进因子 血管内皮生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子（bFGF） 血小板源性生长因子（PDGF） 基质金属蛋白酶（MMP） 粘附分子 血管产生素 纤溶酶原激活物（PA） 内源性抑制因子 血管抑素（angiostatin） 内皮抑素（endostatin） 凝血栓蛋白（TSP-1） 肿瘤血管生成抑制剂——阻断血管生成因子 肿瘤血管生成抑制剂——抑制基质反应或降解 TIMP（基质金属蛋白酶抑制剂） 与金属蛋白酶（MMP）的锌指结构结合，抑制MMP活性 防止细胞外基质的降解和基底膜的破坏，抑制肿瘤血管生成 人工合成药物：BAY12-9566、AG-3340（ Ⅲ期）、CGS-27023A、COL-3（ Ⅱ期）、BMS-275291（ Ⅰ期） Marimastat 新一代人工合成TIMP，抗肿瘤作用优于其它 用于卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、乳癌 肿瘤血管生成抑制剂——抑制基质反应或降解 PAI（纤溶酶原抑制剂） 属丝氨酸蛋白酶抑制剂 具抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤生长作用 肿瘤血管生成抑制剂——直接抑制内皮细胞的增殖和（或）诱导其凋亡 烟曲霉素及其衍生物AGM-1470/TNP-470（Ⅱ期） 血管抑素：特异性抑制肿瘤血管内皮细胞增殖 内皮抑素： 与纤维母细胞生长因子竞争，阻止内皮细 胞生长 为疗效最好的血管生成抑制因子 疗效超过血管抑素及AGM-1470/TNP-470 未发现毒副作用 无耐药性 对肺癌、乳腺癌有效 肿瘤血管生成抑制剂——阻断内皮细胞表面整合素 内皮细胞表面的某些整合素与细胞外基质结合，促进内皮细胞迁移，致肿瘤血管生成 EMD121974：抑制内皮细胞与胞外基质结合Ⅰ期，对Kaposi肉瘤、脑肿瘤有效 Vitaxin单抗：整合蛋白抗体，致血管内皮细胞凋亡Ⅱ期，对乳腺癌、肠癌、肺癌、黑色素瘤有效 肿瘤血管生成抑制剂——非特异性作用机制 血小板反应素-1 正常纤维细胞、内皮细胞、脑胶质细胞等分泌 作用于膜受体CD36，活化Fyn、Src酪氨酸激酶 内皮细胞对所有血管生长因子不起反应 肿瘤血管生成抑制剂——非特异性作用机制 反应停 曾被用作非巴比妥类催眠药 1961年因其致畸作用而被禁用 近年发现有抑制血管生成作用，其机理： 降解TNF-αmRNA，抑制TNF-α合成 抑制整合素表达 Ⅲ期，用于前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤、肺癌、Kaposi肉瘤 肿瘤血管生成抑制剂——非特异性作用机制 白介素-12 提高IFN-γ发挥抗血管生成作用 Ⅱ期，对肾癌、黑色素瘤效果好 肿瘤血管生成抑制剂——非特异性作用机制 三羧氨基喹啉 抑制肿瘤新生血管，降低肿瘤血管密度 用于前列腺癌、肾癌 抗血管生成化疗（anti-angiogenic chemotherapy） 即小剂量、高频率化疗（Metronomic chemotherapy） 由Browder和Hanahar首先提出 特点：采用低于化疗药物最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD）作为治疗量，以短的间歇期或无间歇期的高频给药方式进行化疗 抗血管生成化疗（anti-angiogenic chemotherapy） 机理 肿瘤慢性血管生成，肿瘤相关内皮细胞增生频率低于肿瘤细胞本身 细胞分裂速率低，标准化疗间歇仅轻度打破内皮细胞复制 较长的间歇期，使化疗受损的内皮细胞修复 小剂量（防止骨髓抑制）、高频率（1-2次/周）给药，内皮细胞修复受挫，抗血管生成效应实现 抗血管生成化疗（anti-angiogenic chemotherapy） 实验研究 Klement等以人类肿瘤细胞株接种免疫缺陷鼠，获得荷瘤鼠，检验低剂量Vinblastine能杀死内皮细胞，抑制血管生成 抗血管生成化疗（anti-angiogenic chemotherapy） 临床研究 Colleoni用小剂量MTX+小剂量CTX治疗64例转移性肿瘤女性患者（51例疾病进展期，50例两个转移灶） 用法：CTX（50mg/d）+MTX（5mg/d Bid，1、2天/周） 疗效：治疗有效率32%（PR+CR+NC） 无明显毒副作用 抗血管生成化疗（anti-angiogenic chemotherapy） 具有抗血管生成作用的化疗药物 Vinblastine