受体机制和新药设计.pptVIP

四、受体药物设计应用的例子 说明 血管紧张素II(AII)主要是通过激活特异性受体(AT)而发挥调节血压、水盐摄入、尿钠排泄等生物活性,现已知道AT至少有AT1和AT2两种亚型,ATl受体介导几乎所有AII所产生的生物效应。多年来人们致力于寻找有效的AT1拮抗剂。特别是如何由随机药物筛选过渡到基于药物作用分子机制的基础上通过主动的药物设计来发现有效的AT1受体拮抗剂。已上市的药物洛沙坦(Losartan)是个成功的例子，说明如下: 1.AT1受体的结构:AT1受体由359个氨基酸残基组成，是个典型的G-蛋白耦联的七次跨膜受体 ,它的三维结构如下: 3.AT1受体和AII的相互结合 : AII是个八肽: Asp-arg-val-tyr-LIe-His-pro-phe经基因突变和亲和结合试验及核磁共振研究认为AII八肽呈扭曲形插入受体跨膜区结合空腔内，见下图：认为AII与AT1受体的结合位点AII中的Asp1、Arg2 与AT1受体膜外的His183、Asp281相结合, AII中的Tyr4、His6、Phe8插入受体的跨膜区,分别与Asn111、Asp263 、Lys199、Trp253、His256相结合 2.存在于AT1受体跨膜区内α-螺旋之间的相互作用 4.由随机药物筛选到药物分子设计: 第一个AT1受体非肽拮抗剂是从许多化学合成物中利