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NK细胞为基础的肿瘤治疗 From：Landies NK细胞是一个重要的抗肿瘤效应细胞，NK细胞参加GVL效应，阻止白血病患者在异基 因骨髓移植后的复发。NK细胞的浸润在大部分实体瘤中也与肿瘤的预后有关系，然而肿瘤 浸润的NK细胞很少有被描述，我们在这里简述一下我们的关于肿瘤浸润的NK细胞的研究 发现，探讨一下这个以NK细胞为基础的肿瘤细胞治疗。 NK细胞是第一个被定义为在体外能杀死肿瘤细胞的淋巴细胞亚群，许多抑制性受体 （KIR,NKG2A,LIR）特异性与HLA-I分子结合。在正常情况下，如下图，NK细胞不激活。 在肿瘤细胞存在时，NK细胞的激活依赖于肿瘤细胞表面NK配体的表达，要被NK细胞 识别，肿瘤细胞需要表达相 NK细胞激活受体的配体，另外，低表达HLA-1分子减弱与抑 制性受体的结合。肿瘤细胞也能分泌肿瘤调节分子介导免疫细胞anergy。因此，肿瘤相关的 各个因素能很强的控制NK细胞激活和修饰NK细胞配体的表达，这样会影响NK细胞的激活。 大量的数据显示用NK细胞治疗肿瘤有很好的控制肿瘤的效果。支持体内NK细胞治疗受 益的临床的证据主要来自于HSCT之后AML的复发治疗。输入供者的NK细胞发挥GVL效应以 及与无复发生存正相关。 为了增强NK细胞对肿瘤细胞的溶瘤作用，增强NK细胞到肿瘤组织的迁移，许多方案 都被评估过：细胞因子介导的内源性NK细胞的激活，NK细胞的回输，抗KIR单克隆抗体的 应用，ADCC治疗性的抗体，双特异性抗体（CD16/CD30）。临床前与临床数据显示NK介导 的免疫治疗对治疗微小残余灶是有益处的。在另一方面，越来越多的证据显示，即使传统肿 瘤治疗达到了临床完全缓解的程度，但是微小的残留肿瘤细胞也能复发，因此，在传统治 疗减少肿瘤体积之后，应用免疫治疗达到完全和持续的无瘤状态是值得信赖的。 然而，关于NK细胞抗肿瘤的机制只是部分被了解，还有许多没弄清楚：在肿瘤进展过 程中，NK细胞体内激活的情况，肿瘤微环境对NK细胞的影响，在肿瘤病人中，治疗对NK 细胞的影响如何？ 这篇 review 总结一下NK细胞在RCC （肾癌）和黑色素瘤以及其他实体肿瘤中的应用情 况，部分内容，我们会探讨一下某些能影响到NK细胞激活以及NK细胞识别肿瘤细胞的肿 瘤方面因素。我们也特别的分析了肿瘤免疫原性机制以及肿瘤的分期和病人治疗调节NK细 胞功能状态的机制，最后，我们讨论这个新的治疗方法的一些改进余地。 1 NK细胞识别癌症基因事件 肿瘤基因突变经常导致异常的信号通路的激活，以及肿瘤细胞蛋白表达的异常。与正常 细胞对比，肿瘤细胞能过表达stress-induced 分子，生长因子的激活，下调MHC-I分子 或者表达肿瘤相关抗原。免疫细胞探测肿瘤细胞通过受体识别。因此，肿瘤基因事件能影响 肿瘤的免疫原性。 在肾癌患者中，VHL基因的突变会导致 NK细胞识别肿瘤细胞，80%的肾癌有这种基因 的突变。以前的研究显示LFA-I/ICAM-I和HLA-1/NKR相互作用在NK细胞识别肿瘤细胞中有 重要的作用，我们也报道了特定VHL突变与低表达HLA-1相关，结果是更能被NK细胞识别 溶解。HLA-I分子在肿瘤中多数是低表达的，他们的这种调节导致的结果就是逃避 T细胞的 免疫监视。相反，低HLA-I表达可能导致 NK细胞的激活。在非肿瘤病理和低氧因子HIF增加 的情况下，MIC-A/B 分子，NKG2D的配体上调与NK细胞毒性是相关的，在我们的研究中， NKG2D配体的表达不被VHL控制。 VHL依赖的RCC对NK细胞易感使我们想起了以前的慢粒相关的实验室研究，如图2， 高表达BCR/ABL蛋白增加NK细胞介导的溶瘤作用（通过NF-kB 激活）。除此之外，报道异 常的IFN-Y 通路导致 BCR/ABL表达，HLA-I分子在经过IFN-Y 治疗后没有被诱导，因此白血 病细胞对NK细胞也是易感的。最后，我们发现DC高表达ABL/BCR肿瘤蛋白通过NKG2D配体 的上调促进 DC介导的NK细胞激活。 图2Tumors parameters implicated in the activation of NK cells. In RCC, VHL mutations induce constitutive activation and accumulation of Hypoxiaindu