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GLP-1RA利拉鲁肽治疗2型糖尿病 中国2型糖尿病患病率不断攀升11.69.710 8 6 5.5患病率(%) 4 2.52 0.670 19801994200120082010(年) 全国糖尿病研究协作组调查研究组。中华内科杂志，1981;20(11):678-683; Pan XR, et al. Diabetes Care. 1997;20(11):1664-1669; Gu D, et al. Diabetologia. 2003;46(9):1190-1198; Yang W, et al. N Engl J Med. 2010;362(12):1090-101; Ning G, et al. JAMA. 2013;310(9):948-59. 糖尿病并发症危害多糖尿病微血管并发症 糖尿病大血管并发症 40岁以上糖尿病患者中28.5%患有视网膜病变，易导致失明成人糖尿病患者脑卒中住院率增高1.5倍脑卒中糖尿病视网膜病变成人糖尿病患者心血管疾病死亡率增高1.7倍每年新发肾功能不全的患者中44%由糖尿病引起，位居首位病因糖尿病肾病心血管疾病20岁以上非创伤性截肢的患者，60%由糖尿病引起成人患者全因死亡率增高1.5倍糖尿病周围神经病变NIDDK, National Diabetes Statistics fact sheet. HHS, NIH, 2014.既往有多种针对不同靶器官的治疗2型糖尿病药物胰腺β细胞功能失调磺脲类格列奈类肌肉和脂肪组织 肝脏胰岛素↓葡萄糖肝糖过度生成胰岛素抵抗二甲双胍噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类二甲双胍胰岛素胰岛素胃肠道葡萄糖吸收糖苷酶抑制剂二甲双胍DeFronzo RA. Ann Intern Med. 1999;131:281–303. Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. 2003:1427–1483.UKPDS 12年增加8kg87胰岛素 (n=409)65格列苯脲 (n=277)体重变化 (kg)4321二甲双胍 (n=342)0036912随机化后时间（年）传统降糖药物不能长期有效控制血糖，且易导致体重增加传统治疗*格列苯脲二甲双胍胰岛素UKPDSHbA1c 中位数(%)推荐治疗达标目标 7.0%?6.2%-正常值上限随机化后时间（年）*最初采用饮食控制,如果空腹血糖15 mmol/L则加用磺脲类,胰岛素和/或二甲双胍 ?美国糖尿病学会临床实践指南. UKPDS 34. Lancet 1998:352:854–65葡萄糖低血糖需要药物治疗心血管风险体重糖尿病并发症当前的治疗很难同时解决多方面问题糖尿病诊断碳水化合物代谢参数2型糖尿病进展的附加因素时间糖尿病糖尿病前期有更有效的解决办法吗？β细胞功能近年全球GLP-1RA发展迅猛GLP-1被发现定义促胰素利拉鲁肽在美国上市发展为治疗2型糖尿病药物利拉鲁肽在中国上市艾塞那肽上市阿必鲁肽和度拉糖肽上市艾塞那肽OW*上市利司那肽在欧盟上市20142010201120162005198719302000*OW：once weekly，一周一次GLP-1(胰高糖素样肽-1)具有多种生理作用α大脑胰腺饱腹感学习能力和神经保护作用 (动物实验)β肠β葡萄糖依赖性胰岛素分泌GLP-1胃β胰岛素合成胃排空α葡萄糖依赖性胰高糖素分泌心脏心脏保护作用心功能肝葡萄糖生成 L细胞分泌 GLP-1?被 DPP-4 分解Baggio Drucker. Gastroenterol 2007;132;2131–57GLP-1能够以葡萄糖浓度依赖的方式高效“控”糖，降糖同时低血糖发生率很低输注输注输注胰高糖素(pmol/L)血糖(mg/mL)胰岛素(pmol/L)血糖(mmol/L)时间(分钟)时间(分钟)时间(分钟)安慰剂人体自身GLP-1均数(标准差); *p0.05; 2型糖尿病患者 (n=10)Nauck et al. Diabetologia 1993;36:741–4一天一次利拉鲁肽：与天然GLP-1同源性高达97%的类似物263434被DPP-IV酶降解从皮下组织缓慢吸收不被DPP-IV酶降解，不从肾脏滤过血浆半衰期13小时，降糖作用24小时Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94利拉鲁肽进行了大型临床3期 — LEAD 系列研究临床3期试验6个RCTs至少26周 （LEAD-3包含2年的延长期研究）40个国家5000名患者成人18－80岁伴有T2DMRCT, 随机对照试验Marre et al. Diabet Med