研究生治疗阿尔茨海默病和药物发展.pptVIP

老年痴呆的病理机制与药物治疗进展 熊文碧 四川大学华西医学中心药理室 PET scan 扫描对照图 tau蛋白的功能 Tau蛋白是含量最高的微管相关蛋白（microtubule-associated protein, MAP） 正常脑中tau蛋白的主要细胞功能 促进微管的形成 ，参与微管组装早期的核心的形成，促进其它微管蛋白在此核心上延伸形成微管 保持微管的稳定性，降低微管蛋白的解离 与其它蛋白质相互作用并调节蛋白的定位和功能， 包括蛋白磷酸酶、Ser/Thr蛋白激酶、酪氨酸激酶fyn、和支架蛋白tau蛋白 调节轴突的形态，生长和极性 tau蛋白的磷酸化修饰 tau蛋白磷酸化是调节tau蛋白与微管相互作用的重要因素。某些磷酸化改变了tau蛋白的构象，降低了与微管结合及促进微管组装的能力，增加了微管动力学的不稳定性。在AD患者脑中，最早发现的变化是tau蛋白的过磷酸化，tau蛋白总量明显增高，异常过磷酸化的tau蛋白的增加尤为突出。 AD患者脑中的tau蛋白为三种的磷酸化修饰 AD- tau、AD P- tau和PHF-tau AD-tau可溶于水，类似于正常tau蛋白 AD-P tau是异常过磷酸化的tau蛋白，但未聚合成PHF PHF-tau是神经元纤维缠结的异常过磷酸化的tau蛋白 过磷酸化的tau蛋白阻断正常tau蛋白和其它微管相关蛋白的联系，一方面引起微管解聚，另一方面，自身聚集形成PHF和直纤维丝。使脑中正常轴突转运受损，发生神经退行性改变。 tau蛋白的磷酸化和脱磷酸化间平衡是维持微管稳定性的关键调控因素 tau蛋白磷酸化程度是体内多种蛋白激酶的磷酸化和蛋白磷酸酶脱磷酸化两种作用平衡的结果 蛋白激酶-----催化tau蛋白发生磷酸化反应 糖原合成酶激酶-3（glycogen synthase kinase-3，GSK-3）、周期蛋白依赖性激酶-5（cyclin dependent kinase-5，cdk-5）、钙和钙调素依赖性蛋白激酶-2（calcium and calmodulin-dependent protein kinase-2，CaMK2）、丝裂原激活的细胞外信号调节蛋白激酶（mitogen-activated extracellular signal-regulated protein kinase，MAPK／ERK）、应激活化的蛋白激酶（stress-activated protein kinase, SAPK/JNK）、p38激酶、微管结合调节激酶（microtubule affinity regulating kinase, MARK）、蛋白激酶A（PKA）、蛋白激酶C（PKC）等 抑制磷酸化、促进脱磷酸化 GSK-3β和cdk-5是新药的主要靶点 GSK-3β抑制剂： SB-216763、SB-415286，靛红（促进糖原合成和保护神经元） cdk-5抑制剂：olomoucine、roscovitine、purvalanols GSK-3β和cdk-5的抑制剂 ：Paullones（一类新的具有抗肿瘤活性的化合物） tau蛋白磷酸化的调节：中药方剂,调心方提取液可抑制tau蛋白与早老蛋白－1（Presenilin-1）的结合 此类药物面临的挑战 磷酸化激酶底物多，参与神经递质的释放、多巴胺信号通路、轴突的过度生长等生理过程 大多激酶抑制剂作用于ATP结合位点 多种蛋白激酶和磷酸酶参与tau蛋白磷酸化 目前缺乏动物模型验证某种酶在tau蛋白异常过磷酸化和NFT形成中的作用 因此寻找具有高度选择性的蛋白激酶抑制剂仍将需要大量工作 降低tau蛋白的功能 statins类物质影响到脑脊液中tau蛋白浓度 雄性激素影响tau蛋白的沉积，初步研究表明可以提高AD患者的认知功能，同时雄性激素还可以抑制有热休克介导的GSK-3β的过渡激活，从而抑制tau蛋白过磷酸化 微管稳定剂 报护Aβ对神经元的损伤 有效地阻断Aβ诱导的cdk-5对tau蛋白磷酸化和钙蛋白酶调节的p35到p25的裂解 紫杉醇增强细胞存活，显著减少Aβ诱导的凋亡，保护轴突的完整性。 其他参与tau蛋白代谢的药物 药物PDB3 疫苗------合成的淀粉样蛋白肽AN-1792 环加氧酶2 (cyclooxygenase-2, COX-2) 选择性抑制剂，celecoxib和rofecoxib 非选择性的M受体激动剂carbachol， 选择性的M1受体激动剂AF102B、AF150(S)和AF267B 胆碱能的益智作用是通过M1 受体调节的4种胆碱酯酶抑制剂被批准, 其中3种被目前使用: Tetrahydroaminoacridine (Tacrine,他克林) Donepezil (Ari