基于CAR-T治疗结直肠癌的临床索研究设计(第十六次全国消化系病学术会议).pptVIP

LOVO RKO LOVO RKO Percent lysis of LOVO Percent lysis of RKO CAR-T体外杀伤结直肠癌细胞株 免疫抑制性细胞的存在(regulatory T cells, myeloid derived suppressor cells, and M2 tumor-associated macrophages) 抑制性细胞因子 (TGF-β, IL-10) 肿瘤细胞表面表达的T细胞功能抑制性蛋白分子 (B7-H family members, Fas ligand） 引导CAR-T向肿瘤灶归巢的趋化因子 从外周血侵润肿瘤组织的足够的CAR-T细胞(blocking endothelin B receptor*, degradation of tumor extracellular matrix ) CAR-T细胞回输前预处理 CAR-T细胞如何在体内有效增殖 CAR–T 治疗实体瘤需要克服的障碍 Translational research 结直肠癌CAR-T治疗的展望 在结直肠癌的治疗上，采用转染和表达效率远高于传统的慢病毒系统的非病毒系统介导CAR基因进入T细胞， 通过建立独特CAR-T细胞(带刹车的CAR-T及双信号独立CAR-T系统)的同时，创新性将CAR基因修饰与导入其他相关基因，这一策略可有效促进CAR-T细胞对结直肠癌实体瘤的渗透作用，从而提高该疗法对结直肠癌的治疗作用。 慢病毒系统 ? Thank You！ 基于CAR-T治疗结直肠癌的临床探索研究设计 陈 瑞 高 庆 东南大学 2016-9-24 苏州 第十六次全国消化系病学术会议 肿瘤的发生是多因素交互作用并长期积累造成的。过去的二三十年，关于肿瘤的发生，我们的认知都是说体细胞突变在先，是癌变的主要驱动因素。如果这些癌症相关的突变可稳定遗传，则累积其它癌变所需要的突变就更容易些，所以有家族性癌基因突变的人得癌症的年龄就早些。目前已经获得公认的原癌基因有100多个，抑制基因约30个。导致突变因素有多种，外在的辐射和污染都可能导致突变，机体内在的代谢紊乱也可能会引起突变。我觉得这种体细胞可遗传性突变的假设可能是正确的，但是不全面，因为这个假设忽略了机体免疫的“正能量”。机体的免疫系统可以识别肿瘤细胞，并对其进行杀伤；当然肿瘤细胞不会坐以待毙，它们也进化出了多条肿瘤逃逸机制，比如当前最为火热的PD1-PDL1通路。 * 除了基因突变引起的癌变之外，围绕着肿瘤的发生发展，陆续出现了一些新的理论，比如肿瘤细胞的逆分化、肿瘤干细胞理论、肿瘤免疫逃逸机制。 过去十多年的肿瘤细胞信号转导通路研究也鉴定出了数条与肿瘤细胞生存相关的通路，比如MAPK通路、WNT通路、Hedgehog通路、STAT通路、NF-κB通路与PI3K / AKT通路。 在肿瘤的发生过程中，不止一条通路参与其中，这些通路通常是交织在一起，影响着肿瘤细胞的分化和增殖。随着研究方法和研究技术的不断进步，一些新的肿瘤发生机制也在不断的被发现。 * 由于肿瘤的发生机制复杂，在相同组织器官形成的恶性肿瘤，其发病机制也不尽相同，在肿瘤细胞中通常存在数千个不同类型的突变，目前的手段尚无法鉴定哪一种突变是原始的驱动突变，特别是实体瘤，由于实体瘤具有高度的异质性，在单个瘤块内，处于肿瘤外部的细胞和内部的细胞由于肿瘤微环境的差异，通常对药物的反应性也不相同。这就为肿瘤的精准用药带来了难度。目前基于NGS测序平台在临床的广泛应用，能够将肿瘤组织中与用药敏感性和代谢相关的基因鉴定出来，从而为临床的用药提供一定的参考。这也是肿瘤精准医疗的一个重要环节。 * 目前临床广泛应用的抗肿瘤一线用药，如易瑞沙、特罗凯等靶向药物，均可以通过基因测序的手段对关键基因进行检测，从而预测患者对这些药物的敏感性。小分子靶向药物虽然短期疗效较好，但是易产生耐药性。随着肿瘤免疫学的发展，尤其是PD-1/PDL1和CAR-T技术在临床上的应用，使人们对于抗肿瘤的研究重新回归到机体免疫系统上来。 * 机体的免疫系统对外源物体的识别是从DC细胞获取到这些外源物开始的，肿瘤免疫识别也是这样的，DC细胞首先能够从死亡的肿瘤细胞中抓取到肿瘤相关抗原，然后对这些抗原进行加工，并形成MHC复合物，携带这些抗原的的DC迁移到淋巴结中，淋巴组织的功能类似于一个培训场所，在这里DC将这些抗原递呈给免疫细胞（T细胞、B细胞、NK细胞）， 这些能够识别肿瘤相关抗原的免疫细胞离开淋巴组织并迁移到肿瘤组织中，识别肿瘤细胞，并分泌细胞因子、穿孔素、颗粒酶等对肿瘤细胞进行杀伤。肿瘤细胞不会坐以待毙，他们会分泌大量的T细胞抑制因子，比如PGE2、IDO、TGF beta，甚至会分泌VEGF， 防止T细胞从血管系统中流出，从而阻碍了