依达拉奉减轻脑水肿以及出血.ppt

六、神经保护干预的展望 1．严把治疗时间窗，保护半暗带神经细胞。对缺血性卒中当作急症中的急症作出迅速而正确反应，尽早治疗。在数小时的治疗时间窗内，应用神经保护剂可能减少半暗带神经细胞死亡，但各神经保护剂的有效治疗时间窗仍需进一步研究。 2．联合治疗有更好的协同效果。由于缺血性脑损伤机制的多重性和瀑布效应，单独使用任何一种药物仅有轻微作用。应用神经保护药的重要前提是通过溶栓、抗凝或降纤治疗使缺血区再灌注或建立适当的侧支循环。如果主要供血动脉闭塞，神经保护药就不能充分地到达治疗区而发挥作用。而神经保护的应用可使梗死体积缩小并延长治疗时间窗。应注重时效性、安全性和个体化。神经保护剂的联合应用时机及相互作用仍需进一步研究。 3．神经保护剂可防止或减轻溶栓后的再灌注损伤，扩大治疗时间窗。但神经保护剂能为溶栓争取多少时间窗有待确定。 急性卒中治疗的发展往往以动物实验为先导，但动物实验的良好结果未必能再现于患者的临床试验中，即好的动物实验结果很难转化为好的临床效应。因而使得临床医生对动物实验是否有助于急性卒中治疗的发展颇感困惑和疑虑。 动物实验和临床急性缺血性卒中（AIS）治疗试验研究潜在问题 动物试验 实验动物均健康、年轻，、无合并症； 动物试验都是在麻醉条件下，、由外科操作诱导动脉闭塞； 这种闭塞不涉及血凝块； 生理指标不能被很好地控制； 不能按照严格的随机双盲方式进行研究； 难以进行长期的存活研究以证明疗效的持久性； 组织学改变是主要的转归指标，不能对高级功能转归的治疗效果进行评价； 在诱发缺血前或与临床情况无关联的一个时间点上很早就已开始药物治疗； 新型神经保护药的不良反应可能被忽视。 临床研究 没有根据临床前研究采用恰当的时间窗； 由于毒性作用未能达到足够的药物水平； 试验设计未考虑药物的作用机制，即药物对包括腔隙性梗死患者在内的白质损害无效； 治疗效果的转归评价没有校正基线严重程度； 转归评价与药物作用机制不、适合 ； 试验包括太多轻症或重症病例； 许多临床试验是在临床前资料不充分的基础上进行的； 统计学效能不足； 实施中违反研究方案； SAINT I研究结果N Engl J Med 2006;354:588-600 1699例急性缺血性脑卒中发作6小时内 随机接受NXY-059(阿斯利康)或安慰剂 主要终点:90天通过RANKIN评分测定患者的残疾程度 0为无残疾, ５为卧床并需要长期护理 德克萨斯大学Jame Grotta博士及其SAINT I研究组报告: 90天时治疗组的残疾显著减轻 两组的死亡率、严重和非严重不良事件率类似 Grotta博士认为神经保护剂对血管再通或血流增加无影响，作用机制是在细胞水平纠正平衡，该药可吸收自由基。 SAINT II 3200患者 确定SAINT的结果 结果阳性，期待FDA批准 总之，缺血性脑血管病神经保护剂的研制是目前及将来一段时期的研究热点。然而应用于临床上以及时间窗的掌握仍需循证医学依据进一步证实。对缺血性脑血管病早期、多途径、多元化、整体化、综合化、个体化的序贯治疗还任重道远。 * 依达拉奉(解离常数：Pka=7.0)在体内以依达拉奉阴离子(多带有1个电子的负电荷)的形态存在，与脑缺血再灌注时缺血灶内产生的羟自由基等自由基发生反应。此间，依达拉奉将带有的1个电子提供给自由基一侧而达到清除自由基并使其无害的目的。 依达拉奉阴离子和自由基反应后虽变成依达拉奉自由基，但其基团活性(细胞毒性)低，最终基团产物为OPB(2-oxo-3(phenylhydrazono)-butanoicacid)。2氧3苯丁酸 * 脑组织水含量（图3）：脑损伤后180分钟脑组织中水含量，依达拉奉组和盐水组明显高于假手术组，有显著性差异（各为P﹤0.001和P﹤0.05），而依达拉奉组又明显低于盐水组（P﹤0.05）。 (3)a-氨基丁酸(氨酪酸，GABA)受体激动剂 GABA是脑内主要的抑制性神经递质，是Glu的对应调控物，它的作用在于对兴奋性氨基酸递质起平衡调节作用，拮抗Glu、ASP的神经毒性。GABA受体激活后能抑制兴奋性氨基酸神经毒作用，对抗缺血性脑损害。 氯美噻唑(clomethizole) 增强GABA的作用，多年来临床用于抗癫痫及镇静，临床实验正在进行中。 非氨酯(felbamate) 是兼有NMDA受体拮抗和GABA受体兴奋作用的抗癫痫新药，动物实验显示对急性脑梗死有较好的神经保护作用。 Muscimol 增强GABA作用，易透过血脑屏障，扩张脑血管，增加脑血流量，动物实验显示可显著减轻脑损伤。 脑复康 为GABA的衍生物，动物实验显示具有激活、保护和修复神经细胞的作用。 4．细胞膜稳定剂