心血管药理肾素血管紧张素系统及其抑制剂.pptxVIP

一、file:///D:\研究生选修课--心血管\RAS.pptRAS的构成及分布㈠ 肾素(Renin)影响肾素合成和释放的因素：⒈ 交感神经张力：⒉ 肾内压力感受器：⒊ 致密斑机制：⒋ 激素因素： ⑴AngⅡ、ADH、血管加压素等抑制其释放； ⑵前列腺素（PGE2，PGI2）、NO、多巴胺、心房肽、缓激肽等均促进其释放。⒌ 细胞内机制： ⑴胞内cAMP浓度升高，促进肾素释放； ⑵胞内Ca2+浓度升高，抑制肾素释放。㈡血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE） AngⅠ 缓激肽 ACE（激肽酶）?AngⅡ 失活 内啡肽 P物质 LHRH⒈分类： ⑴组织型ACE ⑵血浆型ACE⒉ACE基因型与疾病： 等位基因：I（insertion）；D（deletion）⒊组织ACE表达的调节因素： 糖皮质激素、雄激素、内皮素、生长因子、ACEI、心梗、炎症和修复过程等均促进ACE水平的增加。㈢血管紧张素原（Angiotensinogen，AGT）影响AGT合成和释放的因素：⑴AngⅡ刺激AGT的合成，Renin抑制AGT的合成。⑵雌激素（口服避孕药）、糖皮质激素、甲状腺激素等均促进AGT的合成。㈣血管紧张素（angiotensin，Ang）⒈AngⅠ（1-10）⒉AngⅡ （1-8）⒊AngⅢ （2-8）⒋AngⅣ （3-8）⒌Ang（1-7） AngⅡ的作用⑴心血管作用： ①增强心肌收缩力，加快心率； ②收缩血管，升高血压； ③促进原癌基因表达，引起心血管重构。⑵肾上腺作用： ①作用于肾上腺皮质，促进醛固酮分泌， 增加水钠潴留与血容量； ②作用于肾上腺髓质，促进CA的分泌。AngⅡ的作用⑶肾脏作用： ①收缩肾小球血管及入球小动脉、出球 小动脉，减少肾小球血流量与尿量， 增高滤过压； ②负反馈抑制肾素释放。⑷神经系统： ①促进中枢加压素释放 ②促进NE释放㈤血管紧张素受体（angiotensin receptor） AngⅡ AT1AngⅢ AT2Ang（1-7） ？ AT3AngⅣ ？ AT4受体类型 AT1 AT2 选择性激动剂AngⅡ＞ AngⅢ＞＞ AngⅠAngⅡ≈ AngⅢ＞AngⅠ分布 血管、肾、肾上腺、肝、肺、脑、甲状腺、子宫、卵巢 胚胎组织、成年肾上腺髓质、脑、生殖系统 功能 平滑肌收缩，醛固酮和ADH释放，肾小管钠重吸收，中枢和外周交感激活，血管增生和心肌肥厚等 释放NO，部分拮抗AT1受体的作用.血管扩张、抗增殖、促进凋亡 .信号转导 激活PLC，升高IP3和DAG，导致[Ca2+]i升高和PKC激活;激活PLA2;激活PLD2;抑制AC;激活电压依赖性钙通道;激活各种激酶(MAPKs、JAK-STAT 及SAPKs途径)；激活NADH/NADPH氧化酶。 激活蛋白磷酸酶（Typ和Ser/ThyPTP），导致各种激酶（如MAPKs）水解失活；延迟整流钾通道开放；T型钙通道关闭；激活激肽/NO/cGMP途径 调控 上调：糖皮质激素、cAMP、细胞因子、心脏肥厚、心肌梗死下调：心衰时心肌 上调：胰岛素、胰岛素样生长因子、IL-1β、重构心脏的间质区下调：糖皮质激素、phorbol ester、NE AT1和AT2受体的主要特征 二、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI） ACEI化学结构与分类与Zn2+结合的基团举例巯基(SH)卡托普利羧基(COOH)依那普利雷米普利赖诺普利膦酸基(POO-)福辛普利ACE是由1306个AA构成的含Zn2+的金属蛋白水解酶 ACE(b)(a)HZn2＋⊕CH3OO HSCH2CNCOCH卡托普利卡托普利与ACE结合示意图(a)必须结合部位；(b)辅助结合部位活性药与前药ACEI与ACE的Zn2+结合的基团必须为 SH或COOH许多 ACEI为前药 (prodrug) 依那普利 →依那普利酸 福辛普利 → 福辛普利酸 注：体外实验须用活性型。二、作用机理⒈通过减少AngⅡ的生成。⒉通过保存BK的作用。三、 ACEI的药理作用⒈血流动力学作用： ⑴舒张血管，降低血压。 ⑵对心脑肾血流动力学的影响。⒉抗心血管病理性重构的作用。⒊保护血管内皮细胞与抗动脉粥样硬化作用。⒋抗心肌缺血与心肌保护作用.⒌对胰岛素敏感性的影响. 四、临床应用⒈高血压充血性心力衰竭与心肌梗死治疗糖尿病肾病与其他肾病 防治心肌肥大与血管重构五、不良反应1.首剂低血压2.咳嗽3.高血钾4.低血糖5.肾功能损伤6.妊娠与哺乳7.血管神经性水肿8.含SH化学结构的不良反应常用ACEI的药代动力学药物 商品名F（％） 起效／持续(h ) t1/2(h)消除途径卡托普利 开