本科业余药化.pptx

51镇痛药镇静催眠药2抗癫痫药物3抗精神病药64神经退行性疾病治疗药物抗抑郁药第二章　中枢神经系统药物Central Nervous System Drugs中枢神经的血脑屏障第一节 镇静催眠药 sedative-hypnotics 简 介镇静药：可使病人的紧张，烦躁、焦虑、失眠等精神过度兴奋受到抑制、变为平静、安宁的药物。催眠药：能抑制中枢神经系统的功能，使之进入睡眠状态的药物。两者并无明确界限，而只有量的差别。一般小剂量时则可产生镇静作用，中等剂量时引起睡眠。 分 类苯并二氮?类：地西泮，奥沙西泮，等巴比妥类：苯巴比妥，硫喷妥钠，等非苯二氮氮?类GABAA受体激动剂：唑吡坦，等过量死亡（自杀）大剂量深度抑制（麻醉）中等剂量催眠催眠镇静与剂量的关系小剂量镇静苯巴比妥的用法镇静催眠麻醉口服口服肌注0.015-0.03g0.03-0.09g0.1-0.2g一日三次睡前服术前1/2-1小时一、苯并二氮?类药物2 作用机制：当苯二氮?类药物占据苯二氮?受体时，促进GABA与GABAA受体的结合，GABA就更易打开Cl通道，促进Cl离子内流，导致镇静、催眠、抗焦虑，抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。1 结构特点：苯二氮?体系－苯环和七元亚胺内酰胺环并合的母核发现-氯氮卓(利眠宁)Chlordiazepoxide（Librium），第一个临床治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠的药物Chlordiazepoxide的结构简化氧和脒结构不是活性的必要部分 结构简化发现本品地西泮－偶然获得的创新药物苯并庚氧二嗪化合物 喹唑啉N-氧化物 氯氮? 地西泮diazepam （Roche的目标化合物） （反应的主要产物无活性） （反应的副产物有活性） （结构简化产物）其他本类药物flunitrazepamflurazepamlorazepamnitrazepamtriazolambrotizolamestazolamalprazolam作用特点较好的抗焦虑和镇静催眠作用 安全范围大 目前几已完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药物3 理化性质1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应；4，5位开环是可逆性反应，在酸性情况下水解开环，中性和碱性情况下脱水闭环。在胃酸作用下，4，5位水解开环，开环化合物进入弱碱性的肠道，又闭环形成原药。因此，4，5位间开环，不影响药物的生物利用度。针对1，2位水解的研究在7位和1，2位有强的吸电子基团存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行 （如-NO2或三唑环等）硝西泮、氯硝西泮、三唑仑等的作用之所以强，可能与此有关。4 构效关系七元亚胺内酰胺环是活性必需结构；3位的一个氢原子可被羟基取代，虽然活性稍有下降，但毒性很低。以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用；1，2位并入三唑环，增强药物与受体的亲和力和代谢稳定性，活性大大增强。4，5双链被饱和或骈入四氢唑环，增加镇静和抗抑郁作用。引入吸电子基团，如硝基，可使水解反应几乎都在4，5位上进行，可明显增强活性；当A环被其他芳杂环，如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。5位为苯基取代，专属性很强，若以其他基团替代，活性降低；在苯基2位引入吸电子基团，如氟，可明显增强活性。三唑仑　Triazolam1，2位有强的吸电子基团（三唑环等）水解反应几乎都在4，5位上进行。Triazolam 结构特点1，2位并合而成 在1，2位 并入三唑环，增强 药物与受体的亲和力 代谢稳定性，增强了药物生理活性三唑仑 按一类麻醉药管理【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药） 强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的五十至一百倍，每次用药0.25mg~0.5mg，可以伴随酒精类共同服用，致眠效果大概持续六个小时以上。无任何味道，压碎后溶于水中，饮料里，或食品中，（咖啡除外）4片即可，十 分钟起效，艾司唑仑阿普唑仑Triazolam结构类似的药物溴替唑仑依替唑仑噻唑 置换 苯 其他本类药物flunitrazepamflurazepamlorazepamnitrazepamtriazolambrotizolamestazolamalprazolam5 体内代谢过程C-3位羟基化生成temazepam；N去甲基生成去甲地西泮，继而C-3位羟基化生成oxazepam；temazepam和oxazepam均为活性代谢物，且副作用小，半衰期较短，适宜于老年人和肝肾功能不良者使用，已广泛用于临床。去甲地西泮 奥沙西泮oxazepam 地西泮diazepam替马西泮temazepam 地西泮　Diazepam安定苯甲二氮卓1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮