手性药物与合理用药2.pptVIP

1.手性药物发展概况 2.手性药物药效学 3.手性药物药动学 4.手性药物毒理学与安全用药 手性药物的概述-有关概念 分子中的结构基团在空间三维排列不同的化合物称为立体异构体。 在空间上不能重叠，互为镜像关系的立体异构体称为对映体。分别被命名为左旋 （l-、(-) 、S-型）或右旋（d-、（+）、R-型）这一对化合物就像人的左右手一样，称为具有手性。即 “手性” 用来表征有旋光性的分子三维结构特征。 手性药物的概述-有关概念 当一个不对称分子不能与自己的镜像相重叠，并且有使偏振光振动面旋转的性质时，称作手性分子。含有手性特征的药物称作手性药物 外消旋体：一种具有旋光性的手性分子与其对映体的等摩尔混合物。它由旋光方向相反、旋光能力相同的分子等量混合而成，其旋光性因这些分子间的作用而相互抵消，因而是不旋光的。 Thalidomide was sold as the racemic mixture of enantiomers. (+)(R)-thalidomide is a sedative, but (-)(S)-thalidomide is a teratogen 一.手性药物概述 各国药政部门规定在申报具手性的新药时，需同时呈报各对映体的药理学、毒理学、药物动力学资料。如果两对映体并存对药物的药效与毒性无明显影响，才可考虑应用消旋体，否则必须应用单一的手性化合物。我国药品管理法也已经明确规定，对手性药物必须研究光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。只停留在消旋体药物的研究与开发水平上，已不符合国际与国内药品法规的要求 二.手性药物药效学 手性也是生物体系的一个基本特征，很多内源性大分子物质，如酶、载体、受体、血浆蛋白和多糖等都具有手性特征。 手性药物对映体进入生物体内，将被手性环境作为不同的分子加以识别匹配。对映体在药效学、药物动力学、毒理学等方面均存在立体选择性。 手性药物与生物体系相互作用具有立体选择性，可引起药理学差异，即药理学立体选择性。药理学立体选择性分为药效学立体选择性和药代动力学立体选择性 。药效学立体选择性是指手性药物对映体间的药效学性质存在着质和量的区别。 手性药物的作用模式 药物产生药理活性的分子基础是药物分子与受体之间在空间的相互作用，从识别、趋近、定锚到结合，是分子的相互诱导、适配和契合过程，最终药物分子有若干个原子或基团（点）结合于受体的互补位点上。结合点越多，相互作用越强，呈现的活性越高。受体的结合部位一般是手性的，具有不对称性。 对映体与生物大分子的三点作用模式 手性药物中对映体间药效表现: 1 两对映体具有相同或相近的药理活性 两个对映体的药理作用和强度，以及与消旋体之间没有明显差别，那么从科学的观点和经济的考虑，无需开发成单一的立体异构体药物。 抗心率失常药氟卡尼，R和S型异构体的抗心率失常和对心肌钠通道作用相同，吸收、分布、代谢、排泄性质也无显著区别，所以临床使用消旋的氟卡尼。 异丙嗪的两个对映体都有抗组胺活性 普罗帕酮的抗心律失常作用，其两个异构体具有类似的药理活性。 2. 一个对映体具有全部的药理活性，另一个对映体活性很低或无活性 3.两对映体药理活性相似，但反应强度不同 抗癌药物环磷酰胺，S -对映体活性是R-对映体的2倍。 盐酸哌醋甲酯R-对映体抑制大鼠过度兴奋的强度是消旋体的313倍，R -对映体的药理活性是S -对映体的5～38倍。 布洛芬其镇痛作用S-构型是R-构型的28 倍。 S-(-)-氧氟沙星抑制细菌拓扑异构酶II的活性是R-(+)-型的9.3倍。对各种细菌的抑菌活性S型强于R型8～128倍。左氟沙星已经取代了市场上使用的消旋氧氟沙星。 S-(+)-萘普生的抗炎和解热镇痛活性约为R-(-)-体的10～20倍，因此，临床用其S-(+)-对映体。 4.两对映体具有完全不同的生物活性 5.两种对映体药理活性相反 6.两对映体一个起治疗作用,另一个产生副作用 静脉麻醉药氯胺酮，S-(+)-异构体有分离麻醉作用，而R-(-)-异构体则可产生兴奋和精神紊乱。 喷他佐辛的镇痛作用主要源于左旋体，右旋体几乎无镇痛作用，但可增加出汗，使病人紧张烦躁。 7.两对映体具有协同作用 普萘洛尔的S-(-)-对映体的?受体阻断作用比R-(+)-体强约100倍，而后者对钠通道有抑制作用。所以，外消旋体的抗心律失常作用比任何一个对映体单独用药的作用都要好。 茚达立酮是利尿药，R-（-）异构体具有利尿作用，但有滞留尿酸的不良反应，而S-（+）异构体有促进尿酸排泄作用，可拮抗R-（-）异构体不良反应，两者合用有利 奈必洛尔，镇痛新，氮异丙嗪，氨磺洛尔等以外消旋体给药更为有利 3.手性药物的药代动力学 3.1 手性药物的吸收 3.2 手性药物的分布 3.3