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第十章 抗肿瘤药Chapter 10anti-neoplastic agents;Section I Introduction; Cancer意螃蟹。无限制地向外周扩散、浸润。正常细胞变为癌细胞后，人体无法约束它，产生所谓“异常增生”。异常增生是相对于细胞正常增生而言。人体细胞有一个生长、繁殖、衰老、死亡的过程。老化细胞死亡后就会有新生细胞取代它，以维持机体组织和器官正常功能。但是这种正常细胞增生是有限度，而癌细胞增生则是无止境的。正是由于这种恶性增生，使人体大量营养物质被消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损甚至死亡，后果极为严重。;From left to right: World average, Africa, North-America, South-America, North-West Europe, China;;肿瘤概述;;抗肿瘤药物的分类;Section II 直接作用于DNA的药物Agents Directly Acting on DNA;结构特点和生物活性;烷化剂的分类;（一） 氮芥类;1．氮芥类药物作用机制;;2．盐酸氮芥（Chlormethine Hydrochloride） ;氮芥类药物的结构修饰;环磷酰胺的诞生;3.环磷酰胺(Cyclophosphamide) ;机制：代谢产物磷酰胺氮芥与DNA发生烷化。非周期特异性药物。本药还有免疫抑制作用。 应用：恶性淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、儿童神经母细胞瘤等。;1．环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。 2．环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。磷酰胺基易水解失效，应用：常制成片剂或注射粉针供临床使用。 3．碳氯键：由于受磷酰基吸电子效应的影响，较盐酸氮芥稳定，与碱共热才可水解生成醇和氯离子，同时磷酰胺基水解生成磷酸。故应用于鉴别。将本品与无水碳酸钠加热熔融后，冷却，加水溶解，过滤，滤液用硝酸酸化后，显氯化物与磷酸盐的鉴别反应。 4. 贮存:应遮光，密封（供口服用）或严封（供注射用），在30℃以下保存。;;前药原理; 1.在脂肪氮芥的氮原子上引入供电子基，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基，抑制肿瘤作用减弱。 2. 在芳香氮芥的芳环上引入供电子基??-CH3、-OCH3、-NH2、-OH等，抑制肿瘤作用增强；引入吸电子基如-X、-NO2、-C=O等，氯原子活性减弱，不利于碳正离子化，抑制肿瘤作用减弱甚至无效。 3.在芳烷酸氮芥中，侧链的碳原子数目与抗肿瘤作用强弱有关，侧链碳原子数为3时，作用最强。;（二） 乙撑亚胺类;（三） 甲磺酸酯类及多元醇类;（四）亚硝基脲类(Nitrosoureas);烷化剂;亚硝基脲类典型药物;烷化剂;亚硝基脲类临床用药举例;卡莫司汀（Carmustine, BCNU）;（五）三氮烯咪唑类;（六）肼类;二、 抗肿瘤金属铂配合物;金属铂类化合物举例;烷化剂;?顺铂的性质和用途 ;S A R;第二代铂类抗癌药—卡铂; ;三、直接作用于DNA的天然产物;1. 博来霉素 Bleomycin;抗生素;抗生素;抗生素;2. 放线菌素 Dactinomycin;3.高三尖杉酯碱 Homoharringtonine;丝裂霉素C(Mitomycin C);抗生素;抗生素;四、DNA拓扑异构酶抑制剂;(一) 拓扑异构酶I 抑制剂;干扰DNA拓扑异构酶Ⅰ，破坏DNA结构，并抑制DNA的合成，为周期特异性药物，主要作用于S期，延缓G2期向M期转变。与常用抗肿瘤药均无交叉耐药性。并非抑制Topo Ⅰ的催化活性, 而是通过与Topo Ⅰ-DNA可裂解复合物(cleavable complex) 可逆结合, 形成CPT-Topo Ⅰ-DNA三元复合物,从而稳定了可裂解复合物, 形成“路障”(road blocker) , 使复制叉( replication fork) 不能进行下去, 从而导致细胞的死亡。;10-羟基喜树碱;拓扑特肯(TPT);2. 非喜树碱类化合物;二. 拓扑异构酶II 抑制剂;蒽醌类药物举例;盐酸多柔比星(阿霉素);氨柔比星;米托蒽醌 Mitoxantrone;蒽醌类抗肿瘤抗生素构效关系;1. 非嵌入型Topo II 抑制剂;天然产物;天然产物;Section III 抗代谢抗肿瘤药;（一）嘧啶拮抗物;1．氟尿嘧啶(Fluorouracil);氟尿嘧啶衍生物;2．盐酸阿糖胞苷(Cytarabine Hydrochloride);（二）嘌呤拮抗物;（三） 叶酸拮抗物;