非劣效性、等效性临床试验.docx

性和 性和等效性试验而言，如果阳性药没有检测灵敏度，一个无效的试 优效性试验（superiority）—显示优效性的设计通过安慰剂对照 试验显示优于安慰剂或优于阳性药，或由剂量反应关系证实疗效是 最可信的。此类试验称为优效性试验。 非劣效性（non-inferiority）—试验/等效性(equivalence)试验— 显示非劣效性或等效性的设计，以阳性药物为对照，试验的目标是 显示试验药物的疗效与某种已知的阳性药物“不差”或“相当”，分 别称为非劣效性试验和等效性试验 稳定性假设（constancy assumption）—指阳性对照药物在既 往研究（对安慰剂）中的效应量在当前的非劣效性或等效性试验保 持不变。 检测灵敏度（assay sensitivity）—分辨某种治疗与较差的治疗 或无效的治疗之间差别的能力，对优效性试验、非劣效性试验与等 效性试验具有不同的意义。优效性试验如果是成功的，即试验显示 出试验药与安慰剂之间的差别，则检验灵敏度自然成立；对非劣效 验药可能会因为非劣效性而错误地确认其疗效。{无效药如何得出非劣效性} 1、非劣效性/等效性试验中的样本含量估计 （一）决定非劣效性/等效性试验样本含量估计的要素 1. 非劣效性（non-inferiority ）/等效性(equivalence)界值  从临床 意义上确认药物的疗效，需要事先确认评价的界值。在优效性试验 它必须小于阳性对照药与 它必须小于阳性对照药与安慰剂比较时的效应差值（如果已知，可 9 3 9 3 中，界值指试验药和对照药之间相差的临床上认可的最小值。在非 劣效性试验中指临床上可接受的最大值。对非劣效性和等效性试验， 取去 1/3 或 1/2）。界值的确定需要由主要研究者从临床意义上和统 计学专业人员才统计学意义上共同商定，而不是单独依赖于主要研 究者或统计学专业人员。优效性试验和非劣效性试验仅用一个界值， 用 δ0 表示；而等效性试验要用劣侧和优侧两个界值，分别用 δ  01 和 δ  02  表示，理论上两侧界值可以取不等距，但实际上有一般取等 距。界值确定必须在实验设计阶段完成，并在试验方案中阐明，如 有修订，必须在揭盲之前进行并阐述理由，一旦揭盲，不得修改。 这一点很重要，若不遵守，则很容易陷入“数字游戏”的危险。 根据既往经验，对有些临床定量指标具有专业意义上的变化量， {血压  实验组  —血压  对照组  }可根据粗略的界值参考标准，例如血压可取为 0.67kPa(5mmHg)，胆固醇可取为 0.52mmol/L(20mg/dl),白细胞可取 为 0.5x10 /L(500 个/mm )。非劣效性/等效性试验经常是对变化量间 的比较，相应的界值（指变化量之间的差值）应更小{血压变化值  实 验组  —血压变化值对照值}，例如血压变化值的等效界值可取为 0.4kPa(3mmHg)，胆固醇变化值的等效界值可取为 0.26mmol/L(10mg/dl),白细胞变化值的等效界值可取为 0.2x10 /L（200 个/mm )。当难以确定时，可酌取 1/5~1/2 个标准差 或参比组均数的 1/10~1/5 等。{变化值的标准差和变化值的标准误？还是指标的 标准差、标准误？}  对两组率而言，建议取 15%以下的值，通常最大不 超过对照组样本率的 1/5。当然，界值也不能过小。 例 12--1  为了显示一种新药血管紧张素Ⅱ拮抗剂（AⅡ）治疗 轻中度原发性高血压的降压效果不差于标准药血管紧张素转换酶抑 制剂（ACE），主要终点指标用仰卧舒张压（）的下降幅度，{变化量} 应如何考虑制定非劣性界值的问题？ 资料表明，，既往 ACE 与安慰剂的对照试验显示最小的药物效 应差值 Δ 为 1.34kPa（10mmHg），基于临床考虑，认为用 δ0=0.40kPa(约为 Δ 的 1/3)作为非劣效性试验的界值是合理的{有文献 表明不可取}，即只要  AⅡ的平均降压不比 ACE 的平均降压值小 0.40kPa 或更多，则可认为 AⅡ与 ACE 相比为非劣效。当然，若适 当放宽控制非劣效的标准时， δ0 的取值可稍微大些，例如 δ0=0.670kpa(约为 Δ 的 1/2)。 2. Ⅰ、Ⅱ型错误概率 Ⅰ型错误概率用 α 表示，指事实为劣效/ 不等效时拒绝了劣效/不等效的概率；Ⅱ型错误概率用表示,指当事实 为非劣效/等效是接受了劣效/不等效的概率。检验功效 power=1— β。 一般准则是，α 取 0.05 或 0.10，β 取 0.05、0.10 或 0.20。新药注 册研究中，α 取 0.05 或 0.10，β 取 0.20 或 0.10 可被认可。 3. 变异度 反映两组总的变异程度，一般用方差（或标准差） 表示。两组定量指