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咖啡因体内代谢及其应用的研究进展 摘要 咖啡因是从茶叶 、咖啡果中提取出来的一种生物碱, 常用于治疗神经衰弱和昏迷复苏。咖啡 因体内代谢过程复杂,现已发现咖啡因的 15种代谢产物 ,参与代谢过程的酶类也被逐一证实。尿 液咖啡因代谢产物比率(UCMRs)常用于多种药物代谢酶活性的评估,主要包括 CYP1A2、CYP2A6、 N-乙酰转移酶和黄嘌呤氧化酶,咖啡因及其代谢产物检测方法也逐步得到改进与更新。总之 ,咖啡 因与人类健康密切相关 ,以及其重要的科研应用价值 ,一直受到普遍关注。 关键词 咖啡因;药物代谢 ;代谢酶 咖啡因(cafeine)是从茶叶 、咖啡果中提取出来 的一种生物碱 ,纯品咖啡因为白色、强烈苦味的粉状 物。咖啡因属甲基黄嘌呤生物碱 , 化学式为 C8H10N4O2,化学名为 1, 3, 7-三甲基黄嘌呤或 3, 7-二氢-1, 3, 7三甲基-1H-嘌呤-2, 6-二酮[ 1] 。自从人们认识到咖啡因的用途以来 ,咖啡因就被人为添加到多种食 品、饮料和药物中, 咖啡因与人类健康息息相关, 并 在人们生活中占有不可替代的地位。咖啡因适度地 使用有祛除疲劳、兴奋神经的作用 ,临床上用于治疗 神经衰弱和昏迷复苏。但是, 大剂量或长期使用也 会对人体造成损害 ,特别是其成瘾性,一旦停用会出 现精神萎顿、浑身困乏疲软等各种戒断症状 ,虽然其 成瘾性较弱,戒断症状也不十分严重,但由于药物的 耐受性而导致用药量不断增加时 , 咖啡因就不仅作 用于大脑皮层 ,还能直接兴奋延髓 ,引起阵发性惊厥 和骨骼震颤,损害肝、胃、肾等重要内脏器官 ,诱发呼 吸道炎症、妇女乳腺瘤等疾病 ,甚至导致吸食者下一 代智能低下,肢体畸形, 因此也被列入受国家管制的精神药品范围[ 2] 。 一、咖啡因体内代谢过程 咖啡因口服后主要在胃肠道快速而完全的吸 收 ,约在 15 ～ 60分钟达峰值浓度 , 峰值可持续到 120分钟, 胃排空延迟是导致峰值变异的主要原因 (Benowitz.1990)。当咖啡因由小肠进入门脉循环 时 ,会经过首过消除效应, 主要由分布在肠壁和肝脏 的细胞色素 P450(CYP450)酶作用, 之后再进入全 身大循环。因为咖啡因首过消除效应较弱 , 所以咖 啡因经吸收后,能完全地进入全身组织并且自由通 过血-脑、胎盘、血 -睾屏障 (Miners等 .1996)。咖啡 因系统平均清除率约为 150ml/min, 半衰期为 2 ～ 4.5小时(Lelo等 .1986),有的个体则长达 12小时 。 咖啡因隔夜一般就会被肝脏代谢清除 , 只有不到 5%的咖啡因以原形通过肾脏排泄 (Devoe等 .1993)。13X的清除、代谢、排泄, 类 似于咖啡因,均存在较大的个体差异。常见外源性 的影响因素包括:吸烟、病毒感染、心、肝疾患、妊娠、 饮食和合并用药,这些因素均影响 13X的代谢和排 泄, 如吸烟增加其代谢和排泄 ,怀孕则降低其代谢清 除, 可以导致 13X在体内的聚积, 而胎儿和新生儿 缺少代谢 13X的酶 , 完全依赖于肾脏的排泄 , 容易 发生咖啡因中毒[ 4] 。 二、参与咖啡因代谢的酶 在咖啡因代谢的途径中, 有多种药物代谢酶参 与, 主要的药物代谢酶归纳如下: (一）CYP1A2 CYP1A2是细胞色素 P450氧化 酶的一个亚家族, 约占肝脏 CYP450s酶含量的 13%,参与咖啡因、华法林 、茶碱、普萘洛尔、美西律、 维拉帕米、硝苯地平、他克林、丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿 米替林、氟伏沙明和氯氮平等 20多种临床常用药物 的代谢[ 5] 。 CYP1A2 也参与外源性物质的代谢 , 介 导许多前致癌原或前毒性物质的体内激活, 同时也 代谢解毒一些有害物质。 CYP1A2 的活性能被吸 烟、多环芳香烃及药物 (如奥美拉唑、卡马西平 )诱 导, 也可被喹诺酮类抗生素和口服避孕药抑制[ 6] 。CYP1A2 是参与咖啡因初级代谢过程的主要代 谢酶 , CYP1A2催化咖啡因 1-N-和 7-N-脱甲基化反 应, 此外 CYP1A2还参与了咖啡因几个次级代谢产 物的生成。 CYP1A2 同样也参与了代谢产物 17X、 37X和 13X的 N7、N3 和 N1 位脱甲基反应, 分别生 成 1X、 7X和 3X。 此外, CYP1A2 还可能参与了17X、37X和 13X8-羟化反应 ,分别生成 17U、37U和13U。此外 ,其他药物酶如 CYP2A6、2E1、3A4 也在 二甲基尿苷代谢产物的生成中发挥重要作用 (Fuhr等.1992, Tang等.1994, Robson等.1988)。 （二）CYP2A6 CYP2A6是细胞色素酶 P450家族中的重要成员之