注射剂无菌保证工艺研究与验证及相关申报资料的原则性要求培训资料.pptVIP

注意： 同品种不同浓度 — 考察不同浓度对热穿透的影响 不同包装规格 — 进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量 — 进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度 —进行最高温度条件下的试验 微生物挑战试验 证明通过该工艺能杀灭一定污染量和D值的微生物 生物指示剂 根据D值计算接种量 植入芽孢的产品放在冷点部位 运行灭菌程序后含芽孢的产品应通过无菌检查 空载、满载热分布试验 ---考察灭菌设备的特性和状况 热穿透和微生物挑战试验 ---考察灭菌设备在执行特定灭菌工艺时赋予产 品的F0值，以及对微生物孢子的实际杀灭效果 无菌生产工艺的验证要求 无菌生产工艺： 过滤除菌＋无菌生产工艺 无菌组装工艺 选择无菌生产工艺的前提： 同品种均未采用最终灭菌工艺 经过深入的研究（化学反应机理、穷尽方法并证明在合理的技术条件下无法有效阻止化学反应的发生） 临床需要注射剂型 注射剂无菌保证工艺研究与验证 及相关申报资料的原则性要求 主讲人：霍秀敏 讲习组成员：阳长明、陈海峰、王鹏 药品审评中心 2008.4. 一、前言 二、总体考虑 三、无菌保证工艺选择的原则 四、无菌保证工艺研究与验证要求 五、申报资料要求 六、总结 一、前言 无菌安全的药害事件 “欣弗”事件—-无菌检查的局限性 ---研究无菌保证的途径 前期工作 中心各层面对无菌保证工艺高度关注 举办无菌保证工艺与微生物学检查学术活动 参考国外相关的技术指导原则 全面展开对无菌保证工艺的实地调研 一、前言 起草《注射剂无菌保证工艺研究及评价的原则要求》 起草过程 ? 2006年11月起先后三次实地调研，根据调研报告提出初步的原则要求，经部间协调会讨论形成修改稿 ? 经主任办公会先后三次审核，提出了更细致全面的要求 相关人员进行了反复的讨论与修改 ? 2007年8月14日中心正式印发并上网公布 该过程充分反映了问题的复杂性与重要性，体现了药品审评中心的高度重视 一、前言 现行法规要求 《药品注册管理办法》（局令第28号） 附件2 申报资料项目8 制剂处方及工艺的研究资料及文献资料： 应包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资料 一、前言 国食药监注[2008]7号 关于发布化学药品注射剂和多组分生化药注射剂基本技术要求的通知 明确要求进行制备工艺研究 包括：制备工艺的选择 工艺参数的确定 工艺的验证 注射剂灭菌工艺及其验证 SFDA本年度的工作要点 一、前言 共识--无菌保证工艺的研究与验证 ? 是确保无菌制剂达到无菌要求的重要措施 ? 是无菌制剂质量控制研究的重要组成部分 二、总体考虑 面临的主要问题 ? 剂型选择不合理 ? 无菌保证工艺选择不合理 ? 无菌保证工艺研究不全面 ? 无菌保证工艺缺乏必要的验证 ? GMP与发达国家要求还存在差距 认知不到位 技术要求不明确 申报资料无相应内容 二、总体考虑 拟着重解决的问题 ? 提高无菌认知的水平 无菌检查的局限性、工艺验证的重要性等 ? 明确剂型选择的原则 稳定性的考虑、无菌保证水平的高低 ? 评价灭菌工艺的合理性 将F0、SAL引入工艺评价 ? 规范申报资料要求 二、总体考虑 实施中的关注点 ? 涉及的品种广、时间紧 ? 技术难度大，缺少相应的经验 ? 对临床安全有效性可能产生的影响 ? 与药监系统相关部门的共同实施 ? 充分认识现实性，以实践促完善 三、无菌保证工艺选择的原则 （一）与产品无菌保证相关的影响因素 环境 厂房、设备 原材料（原辅料、包装材料） 无菌保证工艺 生产过程控制 人员卫生 （二）不同灭菌方式的无菌保证水平 中国药典、美国药典、欧洲药典都将最终灭菌产品的无菌保证水平规定为微生物污染概率不超过百万分之一；采用无菌生产工艺的产品，其无菌保证水平为微生物污染概率不超过千分之一 凡是可以最终灭菌的产品务必要最终灭菌 常用的灭菌方式及其无菌保证水平 1、过度杀灭法 F0≥12 微生物残存概率＜10-6 2、残存概率法 8≤F0＜12 微生物残存概率＜10-6 3、无菌生产工艺 无菌保证一般只能达到10-3水平 （三）欧盟灭菌方法选择的决策树 欧盟1999年8月正式开始执行灭菌方法选择的决策树 决策树的作用是在考虑各种复杂因素的情况下 辅助选择最佳的灭菌方法 决策树越往下，风险越大 需要提供的必要证据越多 基本原则: 无菌产品应在灌装到最终容器后进行最终灭菌（首选） 如因产品对热不稳定不能进行最终灭菌时，可采用