工艺放大与技术转移案例.docVIP

21 – 22 April 2014, Shanghai 工艺放大与技术 转移案例 Scale-up tech transfer case study 于英伟 海正辉瑞制药有限公司 片剂A放大转移 ? 项目目标概述 ? 成立项目组 ? 文件转移 ? 确认已知的风险及机遇 ? 确认转移策略 ? 生产转移 ? 申报 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 成立项目组 质量/生 产 EHS/注 册 项目领 导人 验证 /技术服 务 供应链 文件转移 转移项目计划 产品研发资料 审计资料，质量协议 质量标准及分析方法 关键质量控制点 所有物料的MSDS OEB/OEL 工艺安全分析数据 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 确认已知的风险及机遇 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 技术风险分析 职业暴露等级 2 ? 设施及仪器设备 ? 处方及工艺——生产变更 ? 包材包装工艺 ? 清洁工艺 ? 分析方法 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 技术风险分析 ISPE CHINA ANNUAL CONFERENCE 2014 技术风险分析 生产步骤 转移方生产步骤 接收方将要实施的生产步 骤 差距合理性 干法制粒：使用一个光滑 的（上部）和一个有锯齿 的（下部）滚轮压缩混好 的粉末。再使用粉碎机粉 碎，过筛。 干法制粒：使用滚轮压缩 混好的粉末。再使用粉碎 机粉碎，过筛。 工艺一致，接 收方通过中试、 放大批的研究 确定相关干法 制粒的关键参 数。 技术风险分析 关键工艺参数 –干法制粒 转移方 接收方 控制空间 操作单元 关键/ 不关键 控制空间 差距/合理性 Pre-compression Feed Screw (VPS) Multiple Vacuum De-aeration Zones Containment Valve IBC Containment Valve Metering Volumetic Feed Device Hydraulic System Floating Roll Design Compaction Rolls Size Reduction Unit IBC ?水平进料速度Volumetric control of feed material to the roll nip (HFS) ?垂直进料速度Pre-compression applied to powder (VFS) ?滚轮表面Roll surface ?滚轮速度Roll speed ?滚轮距离Roll gap (thickness of compact) ? / Applied roll 滚轮压力 液压压力 force 确认转移策略 商业生产的批量的变化在十倍范围内。 混合工艺参数 计算边缘速率 压片工艺参数 计算保压时间 包衣工艺参数 确认转移策略 组织管理及费用方案 稳定性方案 转移时间表 可能的解决方法: 问题: ?可压性 ?过量细粉 ?溶出度差 ?生产能力低 ?片剂或薄片不稳定 ?料斗中过度挤压 ? 调整进料速度 ? 滚轮速度/压力 ? 滚轮冷却 ? 真空脱气 ? 水分/环境湿度 ? 调整处方 ? 侧边密封 ? 压片速度研究 ? 填料器转速研究 ? 压片力研究 ? API ? 压片过程粉末分层 趋势 Trending 工序 含量 Unit operation Assay(%) 润滑 Lubrication 101.1 压片（开始） Compression (start) 106.6 压片（结束） Compression(end) 105.9 压片尾料 Powder left in hopper after compression 102.1 筛分含量检测 Sieve cuts potency test 粒径 size class(mm) 重量 Weight% 含量 Assay(%) 0.850 7.3 11 0 0.425-0.850 15.5 11 3 0.250-0.425 10.0 126 0.180-0.250 7.3 145 0.150-0.180 6.8 134 0.106-0.150 10.5 107 0.075-0.106 10.5 93 0.045-0.075 18.6 54 0.045 13.6 84 终混粉 102.7% 片 102.9% 压片后料斗余 粉 101.6% 压片机转台收 集药粉 93.5% 料粉回收导轨 缺失导致小粒 径混合粉溢出 进入转台中心 凹槽无法回收 至填料器