GSK3在HSC动态平衡中的关键性作用.docVIP

造血干细胞的动态平衡依赖于细胞的自我更新和血统定型之间的平衡，但是调控这一平衡的机制还没有很好的理解。利用功能缺失鼠的方法，我们发现，糖原合成酶激酶3在控制造血干细胞的自我更新和分化中起到关键性的作用。GSk3的中断以依赖B粘连蛋白的方式使得表型造血干细胞瞬时扩增，同时在造血干细胞的动态平衡的Wnt信号系统中起作用。然而，在造血干细胞的长期检验中发现，GSK3的阻断通过激活哺乳动物雷帕霉素靶向基因使造血干细胞减少。这种HSC的长期损耗能够通过mTOR的抑制而避免，但是也可以通过β联蛋白的摘除而恶化。于是，GSK3在小鼠造血干细胞的Wnt和mTOR信号通路都起到调控作用，通过这些通路来促进HSC的自我更新和血统定型，各自地，在雷帕霉素存在的情况下所导致的GSK3的抑制使得体内的HSC池扩增。这些发现揭示了在小鼠造血干细胞的平衡中GSK3的功能，暗示了通过使用现在可行的GSK3和mTOR靶向的药物的治疗学方法来增值体内的造血干细胞，以及提供一个令人信服的跟诊断相关的动态平衡的作用的解释，这种作用在用GSK-3抑制元素锂的个体中观察到。 简介： 干细胞拥有能自我更新和广泛的分化为各种特异性细胞的独特能力。造血干细胞不光作为一种用于治疗造血系统恶性肿瘤和其他疾病有用的诊断工具，而且为进入干细胞生物学的研究提供了一个窗口。然而，复杂的调控HSC自我更新和分化的平衡的信号网络仍然没有很好的得到解释。 根据高度相关的诊断结果发现在超过90%的患者服用了锂之后发现治疗性的锂元素能增加循环造血干细胞和外周血（如CD34）的量，实验结果发现锂也会使得小鼠体内移植的造血干细胞增加，这意味着锂是HSC平衡中的一个重要的调控因素。因为锂直接抑制GSk3，激活关键性的如Wnt和PI3K/PTEN/AKT等信号通路。这些诊断和实验观察揭示了GSK3是一个在造血干细胞的平衡中的重要调控因素。支持这一假说的证据来自于药理学的研究。该研究表明当骨髓移植小鼠给予多种GSk3抑制剂的时候，造血干细胞，定向造血干细胞增加了，同时造血干细胞的恢复能力增强了。并且，给予GSk3抑制剂的小鼠胚胎干细胞仍然维持着全能性（13，14），缺乏GSK3a和GSK3b的小鼠胚胎干细胞在具有诱导胚胎干细胞进行分化的条件下仍然能维持表达全能型表面标记。这些观察揭示了GSK3对于胚胎干细胞自我更新的负面作用。然而，根据我们已有的知识，造血干细胞的GSk3功能缺陷以前还未被揭示以及造血干细胞中GSk3调控的下游的信号通路还没有发表。 权威的Wnt信号系统，它抑制GSK3并且稳定β联蛋白，在各种干细胞的种群的自我更新中发挥关键性的作用。观测到Wnt配体增强了HSC的增殖，WNT的拮抗药抑制HSC的增殖和重建，这一结果表明WNT信号系统对造血的作用。另外，在某种条件下稳定性β联蛋白的过度表达促进HSC在体外的自我更新和增殖，利用VAV-CRE条件性的删除β联蛋白能够抑制HSC在竞争性增殖试验中的功能。此外，在连续传代中取自胚胎肝脏中的KO胚或者来自成人在造血壁中过度表达的WNT抑制剂DKK的HSC的长期增殖能力受到抑制，这表明了WNT信号系统在维持HSC的长期增殖活动中是必须的。 然而，对于基础性造血系统中WNT/β联蛋白的必须性，存在相矛盾的报道称：在成人HSC中对β联蛋白和γ联蛋白/plakoglobin条件性的阻断，不影响他们自我更新和血统定型的恢复的能力。另外，尽管与增殖活动的缺失和体内不造血相关的稳定性β联蛋白的过表达导致免疫表型HSC增加，但是仍然显示出与造血系统中β联蛋白的正性作用相违背。一个来自于这些相矛盾的报道的公认的结论：造血系统中WNT信号系统的作用是复杂以及上下文相关的。然而，尽管β联蛋白引起的功能缺失的研究显示经典的WNT信号系统在成人基础造血系统中的地位显得无关紧要，但是他们不排除在非基础性条件下WNT/β联蛋白通路对机体的作用，并且与在通路激活的功能获得性试验中相一致。