拉米夫定合成路线图解.pdfVIP

·60· 中国医药工业杂志 36(1) 药物合成路线图解 拉米夫定合成路线图解 陈越磊，岑均达* (上海医药工业研究院化学部，上海 200437) CHEN Yue-Lei, CEN Jun-Da* ( ) 中图分类号：R978.7文献标识码：A 文章编号：1001-8255(2005)01-0060-03 拉米夫定(lamivudine ，1)，化学名为(2R-cis)- 得到1 。 [7] 4- 氨基- 1- (2- 羟甲基- 1,3- 氧硫杂环戊烷-5- 基)-2 2.2 左旋古洛糖(38) 或R- (－)- (2,2-二甲基- [1,3] [8] (1H)- 嘧啶酮，是由加拿大Biochem Pharma 公司研 二氧戊环-4-基)甲醇(51) 与含硫化合物缩合成环， 制的核苷类抗病毒药，由英国Glaxo Wellcome 公司 通过引入手性中心的方法确定2-位构型后再与胞嘧 于1995 年首次在美国上市，临床用于治疗慢性乙型 啶缩合得到一对差向异构体，最后用重结晶法得到1。 [1] 3 立体有择合成法 肝炎 。本品有两对光学异构体，其中以2R,5S (2R- cis)- 型异构体疗效最好，其合成主要围绕合成含两 从水合乙醛酸孟酯(47)出发，可控地合成手性 手性中心的氧硫杂环戊烷展开。 杂环48 ，再立体选择性地在5- 位引入碱基，无需 1 非立体有择合成法 拆分直接经脱保护基、还原等反应即可得到1 [9 ]。 1.1 用水合乙醛酸(2)和1,4- 二噻烷-2,5- 二醇(7)反 4 生物法 应后重结晶分离得到trans-9 ，与手性化合物如孟醇 用56 和57 经传统方法合成cis-60 后经脱苯甲酰 等成酯后，再次重结晶分出(2R,5R)- 型差向异构体， 保护基、2 - 羟甲基磷酸化得到核苷酸类似物62 ，用 于5- 位引入胞嘧啶后脱手性辅基、还原得到1 [2,3]。 5- 核酸酶选择性脱磷酸得到1，或直接将60 脱保护 1.2 2 与巯基乙酸缩合得到消旋杂环3 ，与手性醇 基后用胞苷脱氨酶选择性分解得到1[10]。 成酯后还原、酰化形成4 个差向异构体，结晶分出 (本文资料查至CA 2003 年第138 卷) (2R ,5R )-6 ，于5- 位引入胞嘧啶后脱手性辅基及还 原得到1 [3 ]。 参考文献： 1.3 2-溴二乙氧基乙烷(15)完成非立体选择性的糖- [1] 叶金朝. 抗免疫缺陷病毒药—— 拉米夫定[J ]. 国外医药－ 碱基偶合后分离出cis-23 [4 ]，向2- 位引入手性中心 合成药、生化药、制剂分册, 1998, 19 (2): 83-8