药物效应动力学10.pptxVIP

第三章 药物效应动力学;本章内容：;第一节 药物的基本作用;Ｂasic Ｅffects of Ｄrugs;一、药物作用与药理效应 (Drug action Pharmacological effect);靶点 结合 ;药物作用的选择性;8 ;药物作用的两重性——治疗作用与不良反应;10 ;治疗剂量出现的与治疗目的无关的作用 ;;副反应特点：;14 ;;16 ;17 ;18 ;19 ;药 物 作 用;21 ;;药物的量效关系 Dose-effect Relationship;一、The dose-response curve（量效曲线）;1 量反应： 药物的药理效应强弱有的是连续增减的量变。 （血压、心率等，可以统计平均数、标准差） 2 质反应： 有的药理效只能用全或无、阴性或阳性表示。 （惊厥与否、死与活，只能统计群体阳性率（%）;26 ;100名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图 ;量反应曲线;量反应曲线;质反应曲线;二、效能和效价强度;图中显示： 效能：呋塞米 环氢氯; 效价强度： 环氢呋氯.; 三、治疗指数和安全范围 （比较药物安全性的指标）;极量、半数效应量的概念 ;治疗指数（therapeutic index , T.I）： T.I = LD50 / ED50 （大于3才具有临床意义） T.I越大越安全。（注：不包括过敏反应);36 ;37 ;2007/UKCRO/BMS;2007/UKCRO/BMS;2007/UKCRO/BMS;2007/UKCRO/BMS;2007/UKCRO/BMS;2007/UKCRO/BMS;(一)、受体研究的发展过程;(二)、受体的概念和特性 受体（receptor）是细胞膜、胞浆内或核内的大分子化合物，如蛋白质、核酸、脂质等，是能介导细胞信号转导的物质;46 ;47 ;48 ;49 ;51 ;52 ;53 ;54 ;55 ;56 ;57 ;pA2定义： 拮抗药 激动药 效应 — 1 1 + 2 1 ;剂量比 (Dose ratio);60 ;可能机制： 拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0,相当于灭活了部分受体 拮抗药阻断了受体结合后的某一中介 反应环节，受体的结合未受影响;62 ;63 ;几种受体类型示意图;1. G-蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptor) 配体最多：Adr、ACh、DA、5-HT、阿片等;肽链，7个?-螺旋反复穿过细胞膜 氨基酸组成不同导致配体特异性 细胞内部分有G蛋白结合区; 2. 离子通道受体（Ligand-Gated Channels） 配体：Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸???天门冬氨酸）;由单一肽链反复4次穿过细胞膜形成一个亚单位，并由4-5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道;3. 酪氨酸激酶受体 （Tyrosine kinase receptor） 细胞外段，与配体结合区 中间段，穿透细胞膜 细胞内段，酪氨酸激酶 配体 胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子（细胞因子）。;配体与细胞外段结合 构型改变 酪氨酸激酶活化 残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速 蛋白合成加速 产生生物学效应;4. 细胞内受体 （Intracellular Receptor）;甾体与受体结合 磷酸化蛋白被释放 DNA结合段被暴露 受体-配体复合物与特异性DNA的碱基段结合 促进转录和其后的活性蛋白增生;;(七)、细胞内信号转导 大多细胞外配体是通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用的;细胞传导通路示意图;常见的第二信使; 一、脱敏(desensitization) 长期应用激动药后反应性下降 (与受体的向下调节有关) 1. 同源性脱敏：仅使某种受体脱敏 机制:受体磷酸化;受体内移,受体量 ,反应 2. 异源性脱敏：对某种受体脱敏后，对其他具有相同信号通路的所有受体反应性也下降 机制 (1) 受体有共同反馈调节机制 (2) 信号转导通路某共同环节被调节;;;药物作用与药理效应,药物作用的选择性,二重性 治疗作用和不良反应(副反应,毒性反应,后遗效应,停药反应,变态反应,特异质反应) 量效关系(