药品注册生物等效性试验中常见问题分析.doc

中国新药杂志2011年第20卷第1期 [作者简介] 张玉琥,男,主任药师,曾从事多年药物新剂型及新制剂研究工作,现从事化学药品技术审评工作。联系电话:(01068585566,E m ai:l z hangyh@cde .org .cn 。 新药申报与审评技术 药品注册生物等效性试验中常见问题分析 张玉琥 (国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038 [摘要] 文中对目前药品注册申请中生物等效性试验方面常见的问题进行了分析讨论,重点讨论了试验设计、参比制剂选择、试验样品制备及检验、生物样本测定方法等方面的常见问题,并对试验样品的提供与保存、餐后生物等效性试验、生物等效判定标准等需要进一步关注的问题进行讨论,提出了相关建议。 [关键词] 生物等效性;常见问题;药品注册 [中图分类号]R95 [文献标志码]C [文章编号]1003-3734(201101-0014-06 Analysis on co mm on defects i n bi oequiva l ence studies of drug registrations Z HANG Yu hu (C enter for D rug Evaluation,S tate F oo d and Drug Adm inistration,B eiji n g 100038,China [Abst ract] Th is article ana l y zed and discussed the co mm on defects i n b i o equ i v a lence stud ies of drug reg is trations ,such as defects concerned w it h test design ,choosing o f reference drug produc,t m anufact u re and assay of test drug produc,t b i o analyticalm ethod etc .The discussi o n a lso dealt w ith consi d erations and suggesti o ns on han d li n g and retenti o n of test sa m ples ,food effect bioavailab ility and b ioequivalence li m i.t [K ey w ords] b i o equ i v a lence ;co mm on defects ;dr ug reg istrati o n 生物等效性试验在药品研发过程中发挥着非常重要的作用。仿制口服固体制剂,需要在药学一致的前提下与原研药进行生物等效性试验,验证其与原研产品是否生物等效,即在相同的试验条件下,其活性成分的吸收速度和吸收程度是否一致,进而确认其临床可替代性。在新药开发、新药处方工艺变更或剂型变更的研究过程中,生物等效性试验也发挥着重要作用。例如,新药开发过程中,拟上市药品的处方工艺或剂型若与进行临床试验的药品有区别,根据变更的具体情况,可能需要通过生物等效性试验验证变更前后药品的等效性。 近年来随着研发水平的提高、新型仪器设备的应用以及新修订的 药品注册管理办法!实施后技术审评要求的提高,国内生物等效性试验研究水平也有了较明显的提升。但从审评实践来看,部分申 报资料在生物等效性试验设计、试验样品制备及管理、生物样本测定方法学研究等方面仍存在较多问题;部分申报单位对生物等效性试验研究方面的一些技术问题仍存在着模糊认识,导致提交的试验资料不能支持所申报药品的技术评价和注册。本文对现阶段药品注册生物等效性试验中的常见问题进行分析讨论并提出建议,供相关研究工作者及药品注册申请人参考,期望有助于进一步提升国内药品注册生物等效性试验研究水平。1 试验设计方面 1.1 受试者例数不能满足要求 关于受试者例数, 药品注册管理办法!中要求一般为18~24例。对于大多数药物的生物等效性试验,受试者例数为18~24例基本可满足要求。但对于高变异药物(个体内变异>30%者,则应当适当增加样本量。例如某制剂由于已知其主药具有高变异的特性(个体 内变异达30%,在进行生物等效性研究的时候,根据变异程度,经计算确定了40例受试者参与试验,试验结果为受试制剂与参比制剂生物等效。如果不 中国新药杂志考虑药物变异大的特点,而是按照一般要求,选择 18~24例受试者进行试验,结果很可能出现不等效的假阴性结果。希望药品研发者在设计生物等效性试验时,充分收集试验药物的信息,对于高变异的药物,应考虑增加试验的样本量,以保证试验有适当的把握度。 1.2 取样点设计不合理 等