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质量源于设计理念在仿制药研发 研发中的应用暨案例分析 郑玉群 2013年6月27日 – 29 日 模块4：QbD工艺设计， 研发和认知 干法制粒法工艺概论 工艺流程图 关键生产步骤和关键工艺参数 QbD 示例分析 工艺分析技术 （PAT） 模块4 课程目的 ?理解干法制粒法的工艺流程和理论知识 ?掌握工艺开发中的风险评估 ?充分理解关键生产步骤，关键工艺参数和设 计空间 ?掌握药物工艺研究的QbD方法 ?了解工艺分析技术 （PAT） 药物质量源于设计 说明书 QTPP 产品设计与认知 工艺设计与认知 控制策略 不断改进 目标 设计认知 改进 工艺设计和认知的目的 ?使产品能够符合产品说明书的申明， 也即患者的需要 ?使产品在其整个生命周期具有与RLD类似的效果 ?开发出优质产品， 使之在整个产品生命周期符合 QTPP的要求 ?使生产工艺可行， 可靠，可控 工艺认知的步骤 确定所有可能的原辅料性质和工艺参数 使用风险评估的手段和科学知识鉴定潜在的高风险因素 确定高风险材料和工艺参数的水平和范围 设计和进行实验， 合理使用DoE 分析实验结果 建立控制策略 2. 药品生产工艺的初始风险评估 表32. 仿制药Acetriptan片- 20 mg生产工艺的初始风险评估 工艺步骤 药品关键质量属 干法辊压制 性 辊压 整粒 总混与润滑 压片 粒前*混合 和润滑 含量 中 低 中 低 中 含量均匀度 高 高 高 低 高 溶出度 中 高 中 高 高 降解产物 低 低 低 低 低 4.3 总混与润滑步骤工艺研究 ?整体生产工艺初始风险评估确定了总混与润滑步骤对片剂 溶出度影响的风险高。 ?产品溶出度为关键质量属性 CQA。 ?可能影响CQA的原辅料性质和工艺变量已被确定，本步骤 将对其相关的风险进行评估并进行实验研究。 终混与润滑工艺变量的初始风险评估 中间材料 Output ?原辅料性质 ?混合工艺 ?混合均匀度 ?片子硬度 ?溶出度 实验因素 （Input） ?崩解度 产品CQAs 终混与润滑工艺变量的初始风险评估 工艺步骤：总混和润滑 产出物料的关键质量属性：片剂溶出度 变量 风险评 估 依据与初始策略 输入物料属性 颗粒均匀度 低 干法辊压制粒工艺开发期间得到的颗粒均匀，% ?RSD ? ?3%。因此， 颗粒均匀度对片剂溶出度影响很小。风险低? 。 筛分颗粒含 量 低 干法辊压制粒研究中筛分颗粒含量在98.2% –101.2%之?间。这样小的 差异对片剂溶出几无影响。风险低。 颗粒流动性 低 薄片相对密度在0.68–0.81 g/cc之间，颗粒流动性良好（ffc 6），应 不会影响片剂溶出。风险低。 颗粒粒度分 布 低 处方中用使用5% 交联羧甲基纤维素钠（CCS），可实现片剂的快速 崩解。在干法辊压制粒研究期间所观察到的颗粒粒度分布差异对溶 出无影响。因此，风险低。 颗粒松密度 低 颗粒松密度一直维持在0.62–0.69 g/cc之间。这样小的差异对片剂溶 出几无影响。风险低。 硬脂酸镁比 表面积 高 比表面积增加，硬脂酸镁的润滑作用增加。过度润滑可能导致崩解 和溶出延迟。风险高。 终混与润滑工艺变量的初始风险评估 润滑工艺变量 混料机型号 低 由于不同的工作原理，不同型号混料机可对混合效能产生影响。 根据现有设备，选择V型混料机。风险低。 然而，如果在工艺放大或商业生产时混料机的型号改?变，需重 新进行风险评估。 加料顺序 低 颗粒和滑石粉先混合，接着是硬脂酸镁。习惯上最后加入硬脂 酸镁以润滑其它颗粒。加料顺序是固定的，对溶?出的影响很低。 风险低。 转速通常受设备限制。不同尺寸的混料机有不同的转速。一般 转速 (rpm) 中 一个16夸脱混料机的转速固定于20 rpm。转速影响片剂溶出的 风险为中度。 转数 高 过度润滑可能使崩解和溶出延迟。作为像acetriptan这样的BCS II级化合物, 风险高。 增强杆（开/关 ） 低 如果把增强器打开，有可能造成颗粒磨损。为了避免产生细料， 在总混与润滑时，增强杆设定在关闭位置。风?险低。 混料机装料水 平 中 混料机装料水平可能影响混合动力学。混料机装料水平在该工 艺开发研究中是固定的，但在工艺放大时可能改?变，风险为中 度。 终混与润滑工艺变量的初始风险评估 工艺步骤：总混和润滑 产出物料的关键质量属性：片剂溶出度 变量 风险评估 依据与初始策略 放置时间 低 混料机出料 低 贮料桶到进料斗的 低 转移 这三个工艺变量与溶出度无关。风险低。 环境（温度和相对 湿度） 低 如不予以控制，厂房温度和相对湿度的波动可影响关键 质量属性。cGMP生产厂房中日常环境温度和相对湿度 通常分别设定为25 ℃ ± 5%和40%–60%相对湿度，在 生产过程中将进行监测。风险低。 终混