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β - 内酰胺类/β - 内酰胺酶 抑制剂合剂的组成原则 张菁 复旦大学附属华山医院抗生素研究所 卫生部抗生素临床药理重点实验室 耐药 机制 外排泵机 制 改变 靶 位蛋白 产生β - 内 酰胺酶 改变胞膜 通透性 革兰阴性菌主要耐药机制 --- 产生β - 内酰胺酶 β - 内酰胺酶抑制剂 1. 克拉维酸 2. 舒巴坦 3. 他唑巴坦 4. Avibactamy 阿莫西林 / 克拉维酸 片、颗粒（ 7:1 ） 咀嚼片 （ 2:1 ） 胶囊 （ 4:1 ） 干混悬剂（ 4:1 和 7:1 ） 分散片 （ 4:1;7:1 和 14:1 ） 注射剂 （ 5:1 ） 头孢哌酮 / 舒巴坦（ 1:1;2:1 ） 哌拉西林 / 他唑巴坦（ 8:1;4:1 ） 氨苄西林 / 舒巴坦（ 2:1 ） 阿莫西林舒巴坦片、胶囊 头孢他啶他唑巴坦（ 5:1 ， 8:1 ） 阿莫西林舒巴坦（ 2:1 ） 头孢哌酮他唑巴坦（ 8:1 ） 哌拉西林舒巴坦（ 4:1 ； 2:1 ） 头孢曲松他唑巴坦 头孢噻肟舒巴坦 替卡西林 / 克拉维酸 15:1 ） 美洛西林舒巴坦（ 4:1 ） 盲目大量研发多组分多配比，会加重抗生素的滥用，造成更严重的耐药性 临床用药 目前国内已上市的酶抑制剂合剂 组合 + 配比 颜青 . 中国临床药理学杂志 .2007;16(4):259-261 1. β - 内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床 治疗中的地位 2. β - 内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度 3. 组方中两药需剂量适当，配伍比例合理、科学 4. 组方中两药在药动学特征方面具关联性 5. 充分考虑两药的 PK ／ PD 特性 6. 充分考虑组方后合剂的有效性和安全性 β - 内酰胺类/β - 内酰胺酶抑制剂合剂组成原则 基本组成原则（ 1 ） Lagacé -Wiens et al,Core Evidence 2014:9 β - 内酰胺类抗生素本身的抗菌活性、主要的耐药机制和临床治疗 中的地位 β - 内酰胺类已在临床广泛应用 细菌对其耐药性增长严重影响了其单独使用的疗效 细菌耐药机制主要由于产生β - 内酰胺酶（产 ESBLs 细菌） 组方中β - 内酰胺酶抑制剂有效抑制该β - 内酰胺酶 组合后恢复β - 内酰胺类对产β - 内酰胺酶细菌的抗菌活性 头孢他啶 / Avibactamy 体外药效学结果 哌拉西林 / 他唑巴坦 PD 模型 Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta- Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip) EMA workshop 25-26 Oct 2012 Hollow Fiber PD Models Using Isogenic Strains of E. coli with or without Beta- Lactamase Can Readily Identify Doses and Exposures of Tazobactam (Tazo) to Restore Sensitivity to Human Exposures of Piperacillin (Pip) EMA workshop 25-26 Oct 2012 哌拉西林 / 他唑巴坦 PD 模型 基本组成原则（ 2 ） β - 内酰胺酶抑制剂抗菌活性、抑酶谱及强度 克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦 保护β - 内酰胺类不被细菌产生的灭活酶水解 ? 对多数质粒介导的和部分染色体介导的β - 内酰胺酶有较强抑制作用 ? 抗菌作用主要取决于其中β - 内酰胺类药物的抗菌谱和抗菌活性 ? 除舒巴坦合剂对不动杆菌属抗菌活性增强，其他仅具有微弱的抗菌 作用 ? 酶抑制剂不增强与其配伍药物对敏感细菌或非产β - 内酰胺酶的耐药 细菌的抗菌活性 头孢哌酮钠 / 舒巴坦钠体外抗菌活性评价 陈吉生 , 中国现代药物应用 2007;1(5):6 合剂对铜绿、金葡 ,