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主要的肿瘤相关信号途径 赵洪春 2014年11月18日 肿瘤的发生和发展是一个多因素、多基因参与、经过多个阶段才形成的极其复杂的生物学现象。癌细胞基因在漫长的进化中保持高度保守绝非偶然，在肿瘤发生过程中正常的基因调控紊乱，可导致细胞信号传递网络异常。与正常细胞相比，在肿瘤细胞中往往一些通路处于异常活跃的状态，另一些通路则传递受阻。 G蛋白可以与GTP结合并具有GTP酶活性。它由、、 三个亚基组成，其作用是分子开关。 一、G蛋白偶联信号途径 有两种构象： 非活化型：  三聚体 与GDP结合 活化型：  亚基 与GTP结合， 二聚体脱落 细胞外信号分子 受体蛋白分子 细胞内信号分子 靶位蛋白 代谢改变 基因表达 改变 细胞形状 或运动改变 代谢类酶 基因调节蛋白 细胞骨架蛋白 G蛋白偶联信号途径的组成 （一） cAMP信号通路 cAMP信号通路是通过调节第二信使cAMP 的浓度水平，将细胞内的信号转变为细胞内的信号。 1、cAMP的发现　 cAMP是第一个被发现的第二信使。 萨瑟兰（Earl W. Sutherland, Jr） 1915.11.9 ~ 1974.3.9 1971年获诺贝尔生理学和医学奖 腺苷酸环化酶（AC） 受体 G蛋白 cAMP依赖的蛋白激酶A(PKA) 环腺苷酸二脂酶（PDE） 2、cAMP信号通路的主要组分 cAMP在正常情况下在细胞内的浓度≤10－6mol/L、其浓度受腺苷酸环化酶的调节 ，它能催化ATP转化成cAMP。 (1).腺苷酸环化酶（AC） 激活型受体和抑制型受体，都是G蛋白偶联受体，具有相似的跨膜7次的结构。但是，由于胞外的信号的不同，有两种调节模式：活化型G蛋白模式 抑制型G蛋白模式 (2).受体和G蛋白 　 (3).蛋白激酶A PKA结构 PKA全酶：R2C2，Ⅰ型和Ⅱ型 C亚基：含ATP结合位点、催化位点、底物结合部位及自主磷酸化位点。 R亚基：含二聚化结合域、假底物功能域和cAMP结合位点。 　 　　　　 信号分子与受体结合通过G蛋白活化腺苷酸环化酶，导致细胞内cAMP浓度增高激活蛋白激酶A，被活化的蛋白激酶A（催化亚基）转为进入细胞核，使基因调控蛋白（cAMP应答结合蛋白，CREB）磷酸化，磷酸化的基因调控蛋白与靶基因调控序列结合，增强靶基因的表达。 PKA对基因表达的调节作用 PDE和AC的作用刚好相反，它能降解cAMP为5-AMP,起终止信号的作用。 （4）环腺苷酸磷酸二酯酶 3.cAMP-PKA信号传导转导通路 （二)、磷脂酰肌醇信号通路 磷脂酰肌醇途径： 是三种G蛋白偶联受体所介导的信号通路中的其中之一，在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体结合，激活质膜上的磷脂酶C（PLC-β），使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG）两个第二信使，胞外信号转换为胞内信号，这一信号系统又称为 “双信使系统”。 IP3与内质网上的IP3配体门钙通道结合，开启钙通道，使胞内Ca2+浓度升高，激活各类依赖钙离子的蛋白。这一作用几乎发生在所有真核细胞中。 DAG结合于质膜上，可活化与质膜结合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于细胞溶质中，当细胞接受刺激，产生IP3 ，使Ca2+浓度升高，PKC便转位到质膜内表面，被DAG活化，PKC可以使蛋白质的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化。从而激活蛋白激酶联级反应链，激活基因调控蛋白；或使基因调控蛋白的抑制蛋白失活。 IP3信号的终止：是通过去磷酸化形成IP2、或磷酸化为IP4 。Ca2+被质膜上的钙泵和Na+- Ca2+交换器抽出细胞，或被内质网膜上的钙泵抽回内质网。 DAG信号的终止： -----被DAG激酶磷酸化成为磷脂酸，进入磷脂酰肌醇循环； -----被DAG酯酶水解成单酯酰甘油。 DAG代谢周期很短，不能长期维持PKC活性，而细胞增殖或分化行为的变化又要求PKC长期活性所产生的效应。现发现另一种DAG生成途径，即由磷脂酶催化质膜上的磷脂酰胆碱断裂产生的DG，用来维持PKC的长期效应。 信号的终止 在视觉感受器中发现的G蛋白称为Gt，在黑暗条件下视杆细胞中的cGMP浓度较高，