肿瘤治疗最新进展、免疫治疗、cart-PPT参考幻灯片.ppt

癌症治疗发展史 及最新进展 主讲：赵昕1 癌症领域的两位顶尖人物Douglas Hanahan教授和Robert Weinberg教授在 2000 年出版的《Cell》杂志上联名发表了一篇综述文章《癌症的标志》（Hallmarks of Cancer），提出了癌症的单克隆理论。这篇文章认为，所有恶性肿瘤均开始于一个「叛逆细胞」（Renegade Cell），这个细胞因为基因突变而具备了 6 大特征，分别是刺激自己无限生长、不理会其他禁令、逃避细胞自杀机制、躲过染色体端粒长度对细胞分裂次数的限制、发展出一套血液供应系统以维持自己的生长，以及具备入侵到其他组织中去的能力。 背景介绍 2 但是，自这篇文章发表后不久后就有人发现，肿瘤里的癌细胞不都是来自同一个克隆，而是包含各种不同种类的癌细胞。这些癌细胞除了源于基因突变以外，还包括基因重组、片段缺失和 DNA 甲基化等各种方式。更重要的是，肿瘤当中甚至不光有癌细胞，还混有大量健康细胞，所有这些细胞一起构成了一个复杂的微环境，甚至体内的微生物也会参与进来，共同构建了一个适合肿瘤生长的复杂的信号网络。  背景介绍 3 在此基础上有人提出，肿瘤的发生和成长完全符合达尔文提出的自然选择理论，是一个不断进化的过程。具体来说，人体内的所有细胞就像是一个个单独的生命，随时发生各种基因变异，这些变异赋予这些细胞不同的性状，这些性状在体内被选择，分裂速度越快，同时又越善于逃避免疫监督的细胞便越有机会活下来，最终成为癌细胞。与“进化论”如出一辙，这个过程不断地重复，癌细胞逐渐获得了一个又一个独特的性状，数量越来越多，肿瘤越长越大，就像某个物种被大自然选择一样。 对抗癌症方法层出不穷 “聪明的”癌细胞 4 癌症治疗发展史 早期凭经验做手术切除癌组织（只能用于尚未扩散的实体肿瘤） 放疗、化疗（见效快、杀敌一千自损八百） 抗癌靶向药物（作用位点专一，但造价高、适应症窄、耐药性） 免疫治疗（利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞） 5 从1970 年起，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发现。这个基因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。 在1984 年，第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）被科学家发现。 自从找到了致癌基因和肿瘤抑制基因， 就相当于找到了癌细胞和健康细胞的 不同之处。这对开发出只针对癌细胞， 同时又不会伤害健康细胞的抗癌靶向药 物奠定了基础。 抗癌靶向药物 6 7 癌症治疗发展史 早期凭经验做手术切除癌组织（只能用于尚未扩散的实体肿瘤） 放疗、化疗（见效快、杀敌一千自损八百） 抗癌靶向药物（作用位点专一，但造价高、适应症窄、耐药性） 免疫治疗（利用人体自身的免疫系统去对付癌细胞） 8 1.细胞因子治疗（白介素、干扰素、 肿瘤坏死因子等） 2. 检查点阻断法（Checkpoint Blockade） 3.过继免疫疗法 免疫治疗方法 9 背景：1984 年，美国科学家Steve Rosenberg曾用高剂量的白细胞介素激活病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时也有人尝试用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。从此基础学家进行了各种大量实验，发现了很多与癌症相关的细胞因子，为癌症与免疫之间的联系奠定了基础。 Coussens L M, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature, 2002，420:960-867 Wang Y, Li G, Zheng G G, et al. Detection and sequencing analysis of IL-18 expression in J6-1 leukemic cells. Leuk Res. 2001, 25:273-.274 1.细胞因子治疗 10 11 12 1996年，美国免疫学家James Allison教授发现CTLA-4 蛋白和其他免疫活性分子不一样，被激活后反而抑制了 T 细胞的活性。（1996，science） 日本京都大学的本庶佑教授于 1992 年在 T 细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋白质，取名为 PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于 1999 年发现了和 PD-1 配对的受体蛋白，取名 PD-L1。发现当 PD-1 和 PD-L1 发生特异性结合后，T 细胞便会启动自杀程序。 药物研发： 虽然黑色素瘤病人极少，但名为 Ipilimumab 的 CTLA-4 抗体作为当时治疗黑色素瘤晚期唯一有效药，在 2013 年一年的销售额高达 9.6 亿美元