斑蝥素及斑蝥素类衍生物研究进展.pdf

斑蝥素及斑蝥素类衍生物研究概况 2008 级博士 初华丽 学号:B0815701 由鞘翅目芫菁科(Meloidae) 昆虫体内提取的斑蝥素（cantharidin ，C H O ）是一种重要 10 12 4 的抗癌物质，它是一种单萜类的防御物质，其性寒味辛，有剧毒。中医认为“斑蝥的药用价 值在于其外用能蚀死肌、敷疥癣、除恶疮，内服有攻毒、逐瘀散结、抗肿瘤等作用” 【1】。 现代药理学的研究证实：斑蝥素具有很好的抗菌、抗病毒作用，可以很好治疗皮肤上的病毒 性疣、瘤等疾病。除此之外，斑蝥素有很好的抗癌活性，特别是对原发性肝癌有特效。随着 人们对斑蝥素研究的逐渐深入，斑蝥素开始被广泛利用，而斑蝥素类的衍生物因为在保持了 斑蝥素的抗癌活性的同时毒性降低，开始作为重要的抗癌药物被人们所重视并研究。 1 斑蝥素的研究概况 1.1 斑蝥素的结构及化学性质 1810 年法国学者 Robiquet 【2 】首次从鞘翅目芫菁科昆虫中提取了斑蝥素晶体物质。此 后被 Gadamen 【3 】经研究证明了斑蝥素（cantharidin ）的化学结构及性质。斑蝥素是一种 单萜类的化学物质，其结构为外型-1,2-顺二甲基-3,6-氧桥六氢化邻苯二甲酸酐，其升华温度 为 120℃，熔点215～216 ℃。 1.2 斑蝥素的提取 7 当前所用斑蝥素都是来自野外采集芫菁提取而得，1980 年 Dauben 【4 】在 1.52×10 kPa 下利用 Diels-Alder 反应经 12 步合成了斑蝥素，但反应条件苛刻，产率底，不宜规模化生产。 通过研究，人们发现斑蝥素具有溶解于丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯等油脂，并 且微溶于热水的性质，将芫菁成虫干燥后粉碎，经浓盐酸酸化、丙酮提取、浓缩、重结晶， 得到药用成分斑蝥素【5 】。 此后，周游等【6 】应用自行设计的电刺激活体提毒装置，对大斑芫菁活体成虫内的斑 蝥素进行了提取研究。结果表明，利用电刺激作为主要手段进行人工提毒装置与传统的斑蝥 死体提毒相比，活体提毒法能够充分利用活体芫菁成虫生活期中的再生恢复能力，获取更多 的纯品斑蝥素，能够提高斑蝥资源的利用率，并且此方法具备加快提毒速度，降低成本，提 高取毒安全性等优点，是一种更方便且使用的提取斑蝥素的新方法。梅清华等通过研究还探 讨了用超声波的方法提取斑蝥素的最佳工艺【7 】，其结果表明：以0.125 mol ·L-1 氢氧化 钠溶液作溶剂的情况下，600KHz 超声波提取斑蝥素 40 min(25+15)可获得与煎煮法相当提取 率(P>0.05)，验证了该超声波提取工艺的可行性。研究者普遍采用中华人民共和国药典中规 定的直接浸提法及酸水解法，李晓飞等研究对斑蝥样品制备方法进行改进，并且与药典中的 方法进行比较【8】，结果表明：其改进后的酸水解法处理后的斑蝥素含量要高于采用药典 中规定方法处理后的斑蝥素含量的 1 倍多，并且节约了材料，能源和水资源，是一种简单又 经济的方法。 1.3 斑蝥素的活性、抗癌机制及临床功效 斑蝥素作为重要的抗肿瘤中药材已经投入到了临床，实验表明，斑蝥素能够缓解原发 性肝癌患者病情，平均能够延长患者 11 个月生存率【9 】。除能够有效的缓解原发性肝癌、 贲门癌、食道癌、消化道肿瘤、乳腺癌、纤维瘤、肺癌等肿瘤症状外，斑蝥素还具有治疗尖 锐湿疣（特别是妇女下生殖道尖锐湿疣）、风湿病、急性扁桃体炎乳腺癌、纤维瘤、何杰金 氏病、等功效。 随着斑蝥素越来越广泛的在临床上投入应用，对斑蝥素药物活性及其抗癌机理的研究 成为当今的抗肿瘤药物研究的热门。而当前对斑蝥素药物活性的研究主要集中在国内，国外 学者对其抗癌机制的研究较多。李晓飞等【10】将提取的斑蝥素作用于体外培养的人喉癌 HEP-2 细胞及人胃癌 BGC-823 细胞研究了斑蝥素对两种癌细胞的药物活性，并得出结论： 斑蝥素对人喉癌 HEP-2 细胞和人胃癌 BGC-823 细胞均有显著的抑制作用，且随药物浓度升 高其抑制作用增强，测得其抑制中浓度分别为 2.88 µmol/L 和 54.85 µmol/L，但细胞周期测 定结果表明，斑蝥素未能够诱导 HEP-2 细胞