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★★★质量风险管理培训简本 ★★★质量风险管理培训简本 验证内容： 空载热分布 满载热分布 热穿透试验 微生物挑战试验（残存概率法） 灭菌前微生物污染水平数量和耐热性 过程控制 ★★★质量风险管理培训简本 注意： 同品种不同浓度——考察不同浓度对热穿透的影响 不同包装规格——进行最大和最小包装规格的试验 不同装载量——进行最小和最大装载量的试验 不同灭菌温度——进行最高温度条件下的试验 ★★★质量风险管理培训简本 概念：根据经过验证的灭菌工艺进行有效的控制、监测和相关文件资料评估，来代替对最终灭菌产品进行无菌检查的无菌评价放行程序。 意义： ★★★质量风险管理培训简本 A－设备清洁规程（SOP）研发中的风险管理 A1－如何避免设备结构不同影响清洁规程的有效性？ 分析解答：清洁SOP最终服务商业化大生产，因此清洁规程必须适用于大生产的设备；清洁SOP的研发阶段尽量针对大生产设备，或者和大生产设备类似的设备。 参考科技文献、设备厂家资料、实际操作经验来起草文件。 ★★★质量风险管理培训简本 问题：在药品研发的什么阶段开始建立清洁规程较好？ 推荐：在生产工艺进入中试阶段，并且中试设备和大生产设备原理和结构类似或者相同的情况下，开始研发清洁操作规程。 建立方法： －－确定清洁监测对象； －－确定监测对象的检测方法； －－按照清洁SOP的草案进行清洁并取样； －－检测样品，确认残留是否符合要求； －－根据检测结果和实际操作情况优化SOP。 ★★★质量风险管理培训简本 B1－清洁验证样品分析方法的验证 鉴于清洁验证的样品含量极低，或者检测对象不同，因此常规分析方法多不适用；或者即使常规分析方法可以使用，但是定量限较高，不能满足要求。 因此需要对清洁验证使用的分析方法进行验证。 ★★★质量风险管理培训简本 问题：清洁验证和工艺验证的时间安排是怎样的关系？ 分析和答案： ★★★质量风险管理培训简本 Ensure that its filters meet regulatory and compendial miquirements 确保其过滤器符合法规要求 Non-Fiber releasing - defined 21 CFR 210.3 无纤维脱落（下面标准是需要检查滤芯的COA） Endotoxin - <0.5 Eu/mL by LAL 内毒素- <0.5 Eu/mL 鲎试剂法 In vivo/In vitro Toxicity - Class VI and Mouse Safety 体内体外毒性试验符合六级材料标准，大鼠安全试验 Sterilizing-grade performance – ASTM 除菌级过滤器的性能 Evaluate Extractables 溶出物评估 ★★★质量风险管理培训简本 ★★★质量风险管理培训简本 Is the filter membrane compatible with the drug product?滤膜与产品兼容吗？ Static soak in actual drug product for process time (24 hr minimum). 将滤膜浸泡在料液中。浸泡时间不短于生产时间 Inspect for visible changes 察看有无可见的变化 Evaluate for physical change in 检测物理性能的变化： – Water Flow Rate水流速 – Membrane Weight滤膜重量 – Product Bubble Point产品起泡点 ★★★质量风险管理培训简本 Filter Extractables evaluation is mentioned in both PDA Technical Reports 15 and 26.在注射剂管理委员会的15及26号报告中描述 了过滤器析出物评估方法。 Knowledge of Extractables level is important in relation to:了解析 出物水平有利于： – Filter flush volume determination决定过滤器预先冲洗体积 – Small volume applications-where dilution of extractables is minimal决定过滤器能否用于小体积过滤（无法冲淡和稀释析出物） – Direct fil