新型降糖药GLP 1简介.ppt

GLP-1 药物研究进展 2020/4/10 ? 文献来源 ? 肠促胰素类药物的发现和发展 ? 基于 GLP-1 的两类药物 ? 作用机制 ? 临床应用 汇报提纲 注： HbAlc ：糖化血红蛋白； DPP-4 ：二肽基肽酶 -4 ； GLP-1 ：胰高血糖素样肽 -1 (2010 版 ) 首 次在我国将 GLP-1 类似 物列为 T2DM 治疗 推荐用药 中国 2 型糖尿病防治指南 （ 2010 年版） 中华医学会糖尿病学分会 . 中国 2 型糖尿病防治指南 (2010 年版 )[J]. 中国医学前沿杂志 ( 电子版 ).2011,3:54-94. ? 1929 年，中国学者冯德培、侯祥川、林可胜教授在国际上率先发现 并命名了肠抑胃素 (enterogastrone) 。同年， Zunz 和 LaBarre 教授发现 在狗身上应用这种物质后可引发低血糖，进而将该物质命名为“肠促 胰素” (incretin) 。 ? 1969 年， Unger 和 Eisentraut 等首先以“肠 - 胰岛轴”来描述肠道与 胰岛之间的关联，提示这样一个系统能够整合从肠道到胰岛细胞之间 的营养、神经和激素信号，从而调控胰岛素、胰高血糖素、生长抑素 或胰多肽的分泌。营养物质尤其是碳水化合物可刺激这类激素的释放， 当血糖升高时刺激胰岛素释放。 肠促胰素类药物的发现和发展 Y. Fan et al. GLP-1 biology and GLP-1 based antidiabetic therapy[J]. Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences . 2013 ,22, 7 – 27. ? 1971 年， Elrick 等发现，在血糖变化水平相同的情况下，与静脉注射葡萄 糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰素 效应”。人体内主要有两种肠促胰素：葡萄糖依赖性胰岛素释放肽 (GIP) 和胰 高血糖素肽 1 （ GLP-1 ）。 GIP 与胰腺 β 细胞上的特异性受体结合，促进胰岛 素分泌，但 T2DM 的循环 GIP 水平正常或升高，同时 GIP 对 β 细胞的促胰岛素 分泌作用显著降低，对 α 细胞也没有作用，因而限制了其临床应用。 ? 1986 年， Drucker 等和 Orskov 等分别在对哺乳动物胰高糖素原基因的克隆 和序列测定过程中，发现 GLP-1 是人 2 号常染色体长臂的胰高血糖素原基因编 码，而后经修饰的具有 30 个氨基酸的肠肽类激素，在食物的刺激下由回肠和 结肠的 L 细胞分泌释放入血，从而发挥葡萄糖依赖性促进胰岛素的合成和分 泌、抑制 β 细胞凋亡、抑制胰高糖素分泌、减轻体重等生理作用。 肠促胰素类药物的发现和发展 对 DDP -4 不敏感的长效 GLP -1 类似 选择性 DDP -4 抑制剂 , 阻止内源性 GLP -1 和 GIP 失活 T 1/2 =1.5-2.1min 被 DPP-4 降解 肠促胰素类药物的发现和发展 天 然 人 GLP-1 给予外源性 GLP-1 以调 节血糖是一 种治疗 T2DM 的可 行方案？ 基于肠促胰素 的治疗 DPP-4 抑制剂 如：西格列汀等 GLP-1 受体 激动剂 基于 exendin-4 治疗 如：艾塞那肽 人 GLP-1 类似物 如：利拉鲁肽 基于 GLP-1 的药物 艾塞那肽 (Exenatide, 商品名百泌达 ) 利拉鲁肽 (Liraglutide, 商品名诺和力 ) 基于 GLP-1 的药物 艾塞那肽 (Exenatide, 商品名百泌达 ) 短效 GLP-1 受体激动剂 2005 年首个获准的 GLP-1 类似物 是两栖动物美洲毒蜥唾液中多肽 exendin-4 的人工合成多肽 有 53 % 的序列与哺乳动物 GLP-1 重叠 , 可耐受 DPP-4 的降解 T 1/2 =10h 最初通过肾小球滤过作用被排出 , 随后在蛋白酶的作用下被 水解 不推荐终末期肾病及肾功能严重损害的患者使用 ( 肌酐清除 率 30ml/min) 基于 GLP-1 的药物 C-16 棕榈酰脂肪酸 基于 GLP-1 的药物 利拉鲁肽 (Liraglutide, 商品名诺和力 ) ? 长效人 GLP-1 类似物 ? 与天然 GLP-1 高度同源 (97 %) ? 其分子结构是在天然 GLP-1 分子结构上更换了一 个氨基酸 , 并增加了一个 16 碳棕榈酰侧链 , 由于这个 脂肪酸侧链的存在 , 使其不易被降解 , 且能与白蛋白 结合从而增加代谢稳定性 ? T1/2= 13h ? 有效作用时间达 24 小时 项目 利拉鲁肽 艾塞那肽 用法 QD BID 同源性 高（ 97% ） 低