王学锋 凝血因子XII与血栓形成.ppt

1 凝血因子 XII 与血栓形成 王学锋 沈卫章 王鸿利 上海第二医科大学附属瑞金医院 上海血液学研究所 2 概 述 FXII(Hageman 因子 ) ? 内源性凝血途径的启动因子 ? 缺乏导致 APTT 明显延长 ? 并不引起明显的出血倾向 ? 发生血栓形成的危险 FXII 在体内促凝因子 ? 抗栓和促进纤溶 ? 3 一、 FXII 的结构和功能 ? 肝脏合成 ? 596 个氨基酸残基 ? 单链糖蛋白 (13.5%) ，分子量为 80kD 4 1.1 基因结构 ? 位于 5 号染色体 ? 12kb, 14 个外显子和 13 个内含 ? cDNA 2kb, 包括 49bp 的 5 端非翻译区 , 1.8kb 的 氨基酸编码区以及 150bp 的 3 端非编码区 ? 转录位点在翻译起始密码子 ATG 上游 49bp 5q33-qter 12kb 14 个外显子和 13 个内含子 5 ? 结构 / 功能区： II 型纤维连接蛋白区 — EGF 区 — I 型纤维连接蛋 白区 — EGF 区 — Kringle 区和催化区 ? 调节区段，在 FXII 与异物表面及其他分子间的 相互作用中发挥重要作用 ? 催化区其结构与 t-PA 和 u-PA 相似，含有激活 区和丝氨酸蛋白酶区 ? 活性部位 : 组氨酸 (393) ，天冬氨酸 (442) 和丝氨 酸 (544) 1.2 蛋白结构 6 图 1 ：人血浆 FXII 的结构模式图。箭头显示的是激肽释放酶 (K) 的激活位点（ Val352-Arg353 ）。 7 2 功能 8 2.1 促凝 ? 激活 FXI ，启动内源凝血途径 ? 使 PK 转变为 K ，形成正反馈放大效应 9 2.2 促进纤溶 ? 直接激活 PLG ? 裂解 HMWK 生成缓激肽，刺激内皮细胞释放 t-PA ? 增强 PK 活化， PK 使 scu-PA 转变为 tcu-PA ? 结合血小板表面的 GPIb-IX-V 复合物抑制凝血酶 诱导的血小板聚集 10 FXII 的促凝和促进纤溶功能 11 二、 FXII 缺乏症和血栓形成 ? 说法尚不一致 12 1.FXII 缺乏与血栓有关 ? 先天性 FXII 缺乏症（ Ratnoff 1955 ） ? 临床上无出血表现 ? 术前常规检查 APTT 延长而被发现 ? 临床发现患者存在血栓形成危险 13 文献报道 ( Lammle ) 瑞士 14 个 FXII 缺乏症家族的 74 名成员 FXII 缺乏不引起出血 纯合缺乏者静脉血栓的发病增加 14 文献报道 ( Halbmayer ) 复发性动、静血栓、心梗患者 103 例中 15 例存在 FXII 缺乏 其中 8% 的静脉血栓、 20% 的动脉血栓 FXII 缺乏，明显高于正常对照， 67% 的 FXII 缺 乏患者有阳性血栓家族史 ? FXII 缺乏是血栓栓塞症的一个危险因素， 尤其是在动脉血栓和 / 或心肌梗死的病例 15 文献报道 ( Kuhlig 等 ) 视网膜静脉栓塞， FXII 缺乏的发生率明显高 于年龄、性别相匹配的正常对照 [9.3%(14/150) vs 0.07%(1/135)], 尤其是 在年龄小于 45 岁的患者中的发生率高达 18% ? FXII 缺乏是静脉栓塞的遗传性危险因素 16 ? FXII 缺乏不引起出血倾向，可能是 血栓病的一个遗传性危险因素 17 2.FXII 缺乏与血栓无关 ? 许多研究结果不支持 FXII 缺乏与血栓相关 18 文献报道（ Koster 等 ） 350 例（ 70 岁） DVT 患者 6% 存在 FXII 缺乏 350 例年龄、性别匹配的正常对照 FXII 缺乏为 5% ， 两者之间无差异 FXII 水平减低的患者并无血栓形成的危险增加 （ matched OR:1.2, 95%CI:0.6~2.4 ） ? 认为 FXII 水平和血栓形成之间无相关性 ,FXII 缺 乏不是 DVT 的遗传性决定因子 19 文献报道（ Zeerleder 等 ） 14 个瑞士 FXII 缺乏症家族 73 名成员 严重 FXII 缺乏 (1%)19 例， 2 例出现 4 例次 DVT,1 例 SVT ， 1 例 AMI 38 例部分缺乏 (1%~59%) ， 1 例出现缺血性脑卒中， 1 例为 SVT 6 例未分类 (60%~70%) 的患者， 1 例出现 SVT 10 例 FXII 水平正常者 (70%) 无血栓事件发生 ? 进一步分析发现不同程度的 FXII 缺乏与血栓栓塞之 间无特殊相关，部分 FXII 缺乏不构成血栓形成倾向 20 文献报道（ Girolamio 等 ） 21 例纯合子 FXII 缺乏（男 9 ，女 12 ）， 58 例杂合子 患者（