前列腺癌遗传易感基因的数据库查找比对分析.docVIP

前列腺癌遗传易感基因的数据库查找比对分析 年级：2005 姓名：吕晓敏 应用生物信息学的方法对国人和欧美人的前列腺癌易感基因之间的异同点进行分析，从而找出前列腺癌发病的可能发病机制。方法：我们首先在OMIM 数据库中查找得到欧美人的前列腺癌相关基因的基因序列，然后将其与中国人的基因组序列进行BLAST 同源序列比对，找出这些序列之间具体的碱基的相同点与不同，用于研究国人和欧美人在前列腺癌发病率的不同。 一. 实验背景 1前列腺癌的研究现状 前列腺癌是老年男性常见的恶性肿瘤。在我国，前列腺癌的发病率虽远低于西方国家，但近年来随着饮食结构和生活方式的西化，其发病率呈明显上升趋势 。由于大规模PSA （Prostate Specific Antigen，PSA ）普查未能广泛接受和使用，血清PSA 水平在前列腺癌诊断方面的局限性，以及个体之间自然病程的差异，前列腺癌临床确诊患者以进展期为主。内分泌治疗仍为前列腺癌的主要治疗方式，内分泌治疗最终将导致前列腺癌发展为激素非依赖性。由于前列腺癌发病机制尚不清楚，目前临床上对于前列腺癌发病预测和治疗仍然存在着一定的滞后和盲目性。 前列腺癌的发生发展与遗传因素和生活方式密切相关。在我国，生活方式西化和脂肪摄入量的持续增加导致前列腺癌危险因素和保护因素失衡是前列腺癌发病的重要环境因素，而个体遗传学上的差异是前列腺癌发生的必要条件。北欧一项关于443,788对双胞胎的研究表明，遗传因素对前列腺癌发生的影响度达42％。对欧美人前列腺癌的全基因组关联研究（Genome-Wide Association Studies，GWAS 发现，有多个基因位点与前列腺癌的发病相关，这些位点分别位于第3, 6, 7, 10, 11, 19 和 X 染色体。有研究者选择2893例瑞典前列腺癌患者和1781例正常人对照的基因组进行研究，分析了5个染色体区（3个位于8q24，2个位于17q ）中与前列腺癌发病有关的16个SNP （Single Nucleotide Polymorphisms, SNP），发现，联合应用其中5个SNP 与家族史可以预测前列腺癌发病的危险程度。而且这种预测与PSA 值无关，也就是说，即使血清PSA 水平很低，只要他携带一个或多个前列腺癌相关的基因型，就存在前列腺癌发病的高危险性。全基因组关联研究表明，遗传性的易患前列腺癌体质是由较低外显性基因引起的。有报道指出，亚裔美国人前列腺癌的发病率显著高于本国人，但总的前列腺癌发病率仍仅为美国白人的一半。提示，前列腺癌发病不仅与环境因素有关，遗传因素同样发挥着重要作用。因此，明确前列腺癌的遗传易感基因对前列腺癌的发病预测和预后判断具有重要意义。 尽管年龄、种族和家族史是三个明确的前列腺癌发病危险因素，但是我国前列腺癌发病中具有种族特点的遗传基因却尚未得到确认。从1971年美国总统尼克松发起对“对癌症的战争（War on Cancer）”以来，癌症研究虽然取得了重要进展，但是我们并没有 赢得这场战争。一个重要原因就是我们尚缺乏以证据为基础的癌症预防战略。寻找前列腺癌遗传易感基因是前列腺癌研究的重要战略之一。 目前，人类疾病的基因组学研究已进入到多基因疾病这一难点。由于多基因疾病不遵循孟德尔遗传规律，难以从一般的家系遗传连锁分析取得突破。这方面的研究需要在人群和遗传标记的选择、数学模型的建立、统计方法的 改进等方面进行艰苦的努力。近来也有学者提出，用比较基因表达谱的方法来识别疾病状态下基因的激活或受抑。实际上，“癌肿基因组解剖学计划（Cancer Genome Anatomy Project, CGAP）”就代表了在这方面的尝试。 从上述情况可以发现，国人和欧美人在前列腺癌发病率上的巨大差异, 遗传因素可能是产生这一差异的重大影响因素。所以，我们有必要利用人类基因组计划的成果，从基因的水平上对国人和欧美人的前列腺癌遗传相关基因进行比较，以得出前列腺癌的可能的遗传影响机制。 二. 实验原理 BLAST (Basic Local Alignment Search Tool是一套在蛋白质数据库或DNA 数据库中进行相似性比较的分析工具。BLAST 程序能迅速与公开数据库进行相似性序列比较。BLAST 结果中的得分是对一种对相似性的统计说明。BLAST 是基于Altschul 等人在J.Mol.Biol 上发表的方法, 在序列数据库中对查询序列进行同源性比对工作。BLAST 可处理任何数量的序列, 包括蛋白序列和核算序列; 也可选择多个数据库但数据库必须是同一类型的, 即要么都是蛋白数据库要么都是核酸数据库。所查询的序列和调用的数据库则可以是任何形式的组合, 既可以是核酸序列到蛋白库中作查询, 也可以是蛋白序列到蛋白库中作查询, 反之亦然。 GCG 及EMBOSS