氢化可的松的制备工艺.pptVIP

氢化可的松的生产工艺研究 组员：蒙、任、廖、宋、申、 制作人：宋 生命科学与工程学院 . 概述 合成路线 生产工艺原理及过程 CONTENTS 原辅料制备 污染物治理 氢化可的松（Hydrocortisone) 化学名称：11β，17α，21-三羟基孕甾-4-烯-3，20-二酮，又名皮质醇，为白色或几乎白色的结晶性粉末，无臭，初无味，随后有持续性苦味，遇光渐变质。熔点217～220℃，熔融时同时分解，不溶于水，几乎不溶于乙醚，微溶于氯仿，能溶于甲醇、乙醇（1：40）和丙酮（1：80）。溶于浓硫酸呈强烈绿色荧光，后渐变为橙红色。 概述 氢化可的松为糖皮质激素药物，临床上用作肾上腺皮质功能减退症及垂体功能减退症的替代治疗 也可用于治疗过敏性和炎症性疾病，也有保钠排钾作用主要用于抢救危重中毒性感染。 药理作用 001 002 采用半合成方法，即从天然产物中获取含有上述甾体基本骨架的化合物为原料，再经化学方法进行结构改造而得 全合成需要30多步化学反应，工艺工程复杂，总收率太低，无工业化生产价值。 合成路线 常见原料的选择 薯芋皂素与氢化可的松的化学结构，可知需除去薯芋皂素中的E环(四氢呋喃环)、F环(四氢吡喃环)，而薯芋皂素经开环裂解去掉E, F环后，即能获得理想的关键中间体—孕甾双烯醇酮醋酸酯。 从孕甾双烯醇酮醋酸酯到氢化可的松的化学结构，除将C-3羟基转化为酮基，使C-5, 6双键位移至C-4,5位外，需引入3个特定的羟基即11, 17, 21-位羟基。 主要阐述的路线以薯芋皂素为起始原料，经孕甾双烯醇酮醋酸酯环氧化得到中间体后，再经沃氏氧化(Oppenauer 氧化)得到16α,17α-环氧黄体酮。由16α,17α-环氧黄体酮合成氢化可的松。 生产工艺原理及过程 1.Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 2.16α-17α-环氧黄体酮的制备 3.17α-羟基黄体酮的制备 4.△4孕甾烯-17α,21-二醇-3,20-二酮的制备 5.氢化可的松的制备 生产工艺原理及过程 1.Δ5,16-孕甾二烯-3β-醇-20-酮-3-醋酸酯的制备 工艺原理： 生产工艺原理及过程 ⑵ 工艺过程 1)醋酸酯(Ⅰ)合成:将薯芋皂素、醋酐、HAC投反应罐内，后抽真空排除空气。当加热至125℃时，开压缩空气使罐内P=3.9x105～4.9×105Pa, T=195～200℃。关压力阀，反应50min反应毕，冷却 2)双酮化合物(Ⅱ)合成:加入HAC，用冰盐水冷至＜5℃，投入预先配制的氧化剂(由铬酸、乙酸钠和水组成)，反应罐内急剧升温，在60～70℃下保温反应20min，加热到90～95℃ ，常压蒸馏回收乙酸，再改减压继续回收乙酸到一定体积，冷却后，加水稀释。 生产工艺原理及过程 3)精制:用环己烷提取，分出水层;有机萃取液减压浓缩至近干，加适量乙醇，再减压蒸馏带尽环己烷，再加乙醇重结晶，甩滤，用乙醇洗涤，干操，得双烯醇酮乙酸酯(9-8)精品，熔点165℃以上，收率55%～57%。 ⑶ 反应条件及影响因素 氧化是放热反应，反应物料需冷却到＜5℃;投入氧化剂后罐内T可上升到90～100℃，如继续升温会出现溢料 生产工艺原理及过程 2.16α-17α-环氧黄体酮的制备 工艺原理: 生产工艺原理及过程 ⑵ 工艺过程 1)环氧化反应 将双烯醇酮醋酸酯和甲醇抽入反应罐内，通氮气。在搅拌下滴加20%氢氧化钠液，T≤30℃，加毕，降温到22±2℃，逐渐加入过氧化氢，控制T≤30℃以下，加毕，保温反应8h，抽样测定双氧水含量在0.5%以下。环氧物中间体(9-9) 熔点在184℃以上，即为反应终点。静置，析出，得熔点184℃～190℃。 生产工艺原理及过程 2) Oppenauer氧化反应:用焦亚硫酸中和反应液到pH7～8,加热至沸，减压回收甲醇，用甲苯萃取，热水洗涤甲苯萃取液至中性，甲苯层用常压蒸馏带水，直到馏出液澄清为止;加入环己酮，再蒸馏带水到馏出液澄清。 加入预先配制好的异丙醇铝，再加热回流1.5h，冷却到100℃以下，加入氢氧化钠液，通入蒸汽进行水蒸汽蒸馏带出甲苯，趁热滤出粗品，用热水洗涤滤饼到洗液呈中性。干燥滤饼。用乙醇精制，甩滤，滤饼经颗粒机过筛、粉碎、干燥，得环氧黄体酮，熔点207～210 ℃，收率75%。 生产工艺原理及过程 ⑶ 反应条件及影响因素 过氧化氢系强氧化剂，极易放出氧引起爆炸; 反应必须始终在足够的氮气下进行,避免接触空气。 另一方面，应严格控制反应温度不能超过30℃，否则会导致过氧化氢(双氧水)分解和过氧化钠的形成，引起爆炸，但温度低于22℃会使反应时间延长。 生产工艺原理及过程 3.17α-羟基黄体酮的制备 工艺原理： 生产工艺原理及过程 ⑵ 工艺过程 上溴开环反应:将含量56%的氢溴酸预冷到15℃，