(试用)药物制剂的稳定性.ppt

药物制剂的稳定性;内 容 提 要;药物制剂的基本要求：安全、有效、稳定。稳定系指药物在体外的稳定性。药物若分解变质，不仅可使疗效降低，有些药物甚至产生毒副作用，故药物制剂稳定性对保证制剂安全有效是非常重要的。 随着制药工业的发展，药物制剂的品种越来越多，某些抗生素制剂、生化制剂、蛋白多肽类药物制剂、维生素制剂及某些液体制剂的稳定性问题甚为突出。 药物制剂稳定性是制剂研究、开发与生产的一个重要问题。我国已经规定，新药申请必须呈报有关稳定性资料。因此，为了合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益，必须重视药物制剂稳定性的研究。;药物制剂稳定性：化学、物理和生物学三个方面。 （1）化学稳定性：指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 （2）物理稳定性：主要??制剂物理性能发生变化，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等。 （3）生物学稳定性：一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 研究药物制剂稳定性的任务：探讨影响药物制剂稳定性的因素与提高制剂稳定化的措施，同时研究药物制剂稳定性的试验方法，制订药物产品的有效期，保证药物产品的质量，为新产品提供稳定性依据。;20世纪50年代初期Higuchi等用化学动力学的原理来评价药物的稳定性。 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。 反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应；此外还有分数级反应。 零级反应：反应速率与反应物浓度无关，而受其它因素（溶解度、光照度）的影响。 一级反应：反应速率与反应物浓度的一次方成正比的反应。 伪一级反应：若其中一种反应物浓度大大超过另一种反应物，或其中一种反应物浓度保持恒定不变情况下，则此反应表现出一级反应特征。如酯的水解可用伪一级反应处理。 二级反应：反应速率与两种反应物浓度的乘积成正比。;在药物制剂的各类降解反应中，尽管有些药物的降解反应机制十分复杂，但多数药物及其制剂主要以零级、一级、伪一级反应处理。其反应积分式、半衰期及有效期如下表。 反应速度 积分式 半衰期(t1/2) 有效期(t0.9) 零级 C-C0=-kt C0/2k C0/10k 一级、伪一级 lgC=-(k/2.303)t+lgC0 0.693/k 0.1054/k 式中Co为t=0时反应物浓度；C为t时反应物浓度；k为反应速率常数， t1/2为药物降解50%所需的时间，恒温时，t1/2与反应物浓度无关。 t0.9为药物降解10%所需的时间，恒温时，t0.9也与反应物浓度无关。 零级反应k量纲为[浓度] .[时间]-1，C与t呈线性关系，复方磺胺液体制剂的颜色消退符合零级反应动力学。 一级反应k量纲为[时间]-1， lgC与t作图呈直线。;药物由于化学结构的不同，其降解反应也不一样，水解和氧化是药物降解2个主要途径。 其他降解途径在某些药物中也有发生，如异构化、聚合、脱羧等反应。 有时一种药物还可能同时产生2种或2种以上的反应。;1.水解： 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺）等。 （1）酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇，此分解产物无明显的麻醉作用。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。;（2）酰胺类药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚等也属此类药物。 氯霉素在水中主要发生酰胺水解，生成氨基物、二氯乙酸。 青霉素类药物分子中存在不稳定?-内酰胺环，在H+或OH-影响下，很易裂环失效。 如氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为?氨苄青霉酰胺酸，其最稳定pH为5.8，pH 6.6时，t1/2为39天。故本品只宜制成注射用无菌粉末。;（3）其它药物的水解 阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖脲苷。在碱性溶液中，嘧啶环破裂，水解速度加快。 另外，如维生素B、地西泮、碘苷等药物的降解，主要也是水解作用。;2.氧化 氧化也是药物变质的常见反应。失去电子即为氧化。在有机化学中常把脱氢称氧化。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下发生缓慢的氧化过程。自氧化反应常为游离的链式反应，一般分为链开始、链传播、链终止3步。 药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯