中国药科大学生物制药工艺学课件 14第十四章 微生物药物制造工艺.ppt

第十四章微生物药物制造工艺 Microbial Medicines;第一节 微生物药物概述;2、发展; 1942年，Waksman首先定义： 抗生素是微生物在其代谢过程中所产生的、具有抑制它种微生物生长及活动甚至杀灭它种微生物性能的化学物质。;1947年;1950至80，我国译为抗菌素; 1980年后，抗肿瘤、抗寄生虫等抗生素的不断发现，超出对微生物作用范围，又改译为抗生素。 ;微生物来源的其他活性物质 酶抑制剂: 亮肽素 bestatin 免疫抑制剂：环孢菌素A β羟基-甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂;抗生素类药物 维生素类药物 氨基酸类药物 核酸类药物 酶与辅酶类药物 酶抑制剂 免疫调节剂 甾体类激素 ;1. 抗生素类药物的分类;根据抗生素的生物来源分类：;根据抗生素的化学结构分类： （1）β-内酰胺类抗生素 青霉素、头孢菌素、硫霉素、亚胺培南 ;（2）氨基糖苷类抗生素 链霉素、新霉素、卡那霉素、庆大霉素;（3）大环内酯类抗生素 红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素;（4）四环类抗生素 四环素、金霉素、土霉素 ;（5）多肽类抗生素 多粘菌素、放线菌素、杆菌肽 ;（6）多烯类抗生素 两性霉素、曲古霉素、制霉菌;（7）蒽环类抗生素 柔红霉素、阿霉素、正定霉素;（8）苯羟基胺类抗生素 氯霉素、甲砜氯霉素 （9）环桥类抗生素 利福霉素 （10）其他抗生素 磷霉素、创新霉素 ;根据抗生素的作用对象分类： ①抗革兰氏阳性细菌：青霉素、红霉素 ②抗革兰氏阴性细菌：主要有多粘菌素 ③抗真菌：制霉菌素、灰黄霉素、两性霉素 ④抗结核分枝杆菌：链霉素、新霉素、卡那霉素 ⑤抗癌: 放线菌素D、博来霉素、阿霉素 ⑥抗病毒： 四环类抗生素、艾霉素(ehrlichin) ⑦抗原虫的抗生素 巴龙霉素、抗滴虫霉素、蒜素;根据抗生素的作用机制分类 ①抑制细菌壁合成： 青霉素 ②影响细胞膜功能： 多烯类抗生素 ③抑制核酸合成： 如影响DNA结构的博来霉素、丝裂霉素C及柔毛霉素等； ④抑制蛋白质合成： 四环素、氯霉素、链霉素 ⑤抑制生???能作用： 如抑制电子转移的抗霉素(antimycin)、抑制氧化磷酸化作用的短杆菌肽S(gramicidin S)和寡霉素(o1igomycin)等。 ;根据抗生素的作用机制分类;维生素B2 维生素C β-胡萝卜素;3 .氨基酸;5. 酶与辅酶类药物;三、微生物药物研发进展;2.新的筛选模型及手段 新药物作用靶标 微生物产物库 高通量筛选 虚拟筛选 ;3.组合生物合成技术的应用;4、代谢调控与基因敲除;5.基因改组（DNA Suffling）;第二节 抗生素制造工艺;一般制备过程; 胞内产物 细胞破碎 固液分离 胞外产物 初步纯化 精制;初步纯化方法： 沉淀、吸附、萃取、超滤 精制方法： 层析、电泳、结晶;选择方法依据;一、β-内酰胺类抗生素（一）结构与性质;九十年代各国首次应用的抗细菌杭生素共24种，其中有头孢菌素14种，碳青霉烯2种，青霉烯1种，β一内酰胺酶抑制剂与其制剂1种，氨基糖苷、大环内酯与安莎类抗生索各2种。新上市的合成抗菌药共10种，包括喹诺酮类化合物9种和二氢叶酸还原酶抑制剂1种。;;共性： 羧基有弱酸性： 影响溶解度 β-内酰胺环不稳定 ;（二）、青霉素的制备;3、稳定性： 温度、pH对其稳定性的影响;4降解反应;5、聚合反应 氨苄青霉素在水溶液中易形成聚合物，是氨苄青霉素过敏反应的主要过敏原之一。;6、过敏反应 可能为青霉噻唑多肽和青霉噻唑蛋白;（B）、制备工艺;2、发酵工艺流程;3、发酵工艺要点;培养基;氮源： 提供蛋白合成原料 玉米浆。现因国内玉米浆产量少，经调整配方以花生饼粉代替，生产水平也可达到技术指标。目前生产上用的氮源是花生饼粉、麸质、粉玉米胚芽粉及尿素等。 ;前体 作为苄青霉素生物合成的前体有苯乙