BOC保护氨基与脱保护教学教材.ppt

氨基的保护与脱保护 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 2 2 1. 常见的 烷氧羰基类 氨基保护基 苄氧羰基 (Cbz) 、叔丁氧羰基 (Boc) 、笏甲氧羰基 (Fmoc) 、烯丙 氧羰基 (Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基 (Teoc) 、甲 ( 或乙 ) 氧羰基 2. 常见的 酰基类 氨基保护基 邻苯二甲酰基 (Pht) 、对甲苯磺酰基 (Tos) 、三氟乙酰基 (Tfa ） 邻（对）硝基苯磺酰基 (Ns) 、特戊酰基、苯甲酰基 3. 常见的 烷基类 氨基保护基 三苯甲基 (Trt) 、 2,4- 二甲氧基苄基 (Dmb) 对甲氧基苄基 (PMB) 、苄基 (Bn) 常见氨基保护基 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 3 3 氨基保护基的选择策略 ? 最好的是不保护 . 若需要保护 , 选择最容易上和脱的保护基 , 当 几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不同的 官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采用不同 种类的保护基。 ? 要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应条 件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹配的 氨基保护基。 ? 还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的选 择性 ? 如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能团 不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳定的； 要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团（如硝基 等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 4 4 第一部分 : 烷氧羰基类 氨基保护基 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 5 5 1.2 叔丁氧羰基 叔丁氧羰基（ Boc ）是目前多肽合成中广为采用的氨基保护 基，特别是在固相合成中，氨基的保护多用 Boc 而不用 Cbz 。 Boc 具有以下的优点： 1.Boc- 氨基酸除个别外都能得到结晶； 2. 易于酸解除去，但又具有一定的稳定性 ; 3.Boc- 氨基酸能较长期的保存而不分解； 4. 酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不 会带来副反应； 5. 对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定； 6.Boc 对催化氢解稳定，但比 Cbz 对酸要敏感得多。 当 Boc 和 Cbz 同时存在时，可以用催化氢解脱去 Cbz ， Boc 保持不变， 或用酸解脱去 Boc 而 Cbz 不受影响，因而两者能很好地搭配使 用。 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 6 6 1.2.1 叔丁氧羰基的引入 游离氨基在用 NaOH 或 NaHCO 3 控制的碱性条件下用二氧 六环和水的混合溶剂中很容易与 Boc 2 O 反应得到 Boc 保护的 胺。 这是引入 Boc 常用方法之一， 它的优点是副产物无干扰 , 并容易除去 。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中 和 Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便 （见内部期刊第一期）。 对水较为敏感的氨基衍生物，采用 Boc 2 O/TEA/MeOH or DMF 在 40- 50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言， 用 Boc 2 O/Me 4 NOH.5H 2 O/CH 3 CN 是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法 : 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 7 7 1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例 ( 一 ) Boc 2 O NaOH, t -BuOH, H 2 O COOH NH 2 COOH NHBoc 78% 95% HO COOMe NH 2. HCl Boc 2 O Et 3 N HO COOMe NHBoc H N HN NH O O Boc 2 O DMAP, Et 3 N N N N O O Boc Boc Boc 83% 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 8 8 1.2.3 叔丁氧羰基的脱去 Boc 比 Cbz 对酸敏感， 酸解产物为异丁烯和 CO 2 （见下式）。 在液相肽的合成中， Boc 的脱除一般可用 TFA 或 50%TFA （ TFA:CH 2 Cl 2 = 1:1,v/v ） 。在固相肽合成中，由于 TFA 会带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用 1-2M HCl/ 有机溶剂。一般而言， 用 HCl/ 二氧六环比较多见。 O H N O R HCl + CO 2 + RNH 2. HCl 叔丁氧羰基的脱去 : 化学合成部培训材料 , 药明康德版权所有 , 9 9 1.2.