药学医学天然药物化学课件-天然药物的研究与开发.ppt

 Artemisinin The newest class of potential antimalarials are peroxy-bridge containing compounds. 例 青蒿素的研发过程 疟疾流行病学调查： 分布：100多个国家为疟疾流行区，高危人群多达22亿，超过世界人口的1/3。 发病:2005年全球每年感染疟疾超过5亿人，临床病例300～500万；死亡人数110～270万。 预测：根据大气环流模型(GCM)预测，2100年全球平均气温将升高3-5摄氏度，发病人数在热带地区将增加2倍，温带地区增加10倍以上。 （疟疾的儿童传染率在浅色地区和深色地区分别为10%和50%。） 20世纪60年代以来，美、英、法、德等国化费大量人力和物力，寻找抗疟有效的新结构类型化合物，但始终没有满意的结果。 我国是从1964年重新开始了对抗疟新药研究； 1967年，组织全国7大省、市全面开展这项工作。 从中草药中寻找抗疟新药一直是整个工作的主流，但是，通过对数千种中草药的初步筛选，却没有任何重要发现。 * * 第 十 一 章 天然药物的研究与开发 本章主要内容 一、天然药物的研究开发程序 二、天然药物中生物活性成分 的研究方法 天然药物的研究开发程序 一、天然药物或中药的研发途径 1. 通过文献资料 民间用药的调研 通过药理学的筛选研究 发现具有药效的动植物 将其开发为新药 发现具有药效的矿物及微生物 （一）从天然药物或中药中开发新的主要形式 2. 已知某种成分 已知某类成分 具有药用价值 根据动植物的亲缘关系 寻找含有这种成分的动植物 将其开发为新药 这种形式可以解决贵重药材资源不足的问题，从而寻找替代资源。 如：黄连、黄柏均含有黄连素，具有抗菌消炎作用，临床疗效良好，但因黄连、黄柏资源有限，故限制黄连素的使用。 根据亲缘关系发现三颗针中也含有黄连素，进而将三颗针开发成一个新药。 又如：人参 人参茎叶 3.在不明确有效成分的基础上： 临床疗效明确的经典方 经验方 经药效学研究复方中药 开发为新药 4. 有效部位 有效成分 在基本搞清基础上 将有效部位开发为新药 如：地奥心血康、银杏叶制剂等。 特点：药品的均一性较易控制，临床疗效稳 定、质量易于得到保证等。 5. 通过天然药物的研究 中药中有效成分的研究 生物活性成分的研究 发现有药用价值的单体 开发为新药 如：青蒿素 青蒿素甲醚 （二）从天然药物或中药中开发的三阶段 1、临床前研究 ① 选定研究对象； ② 收集原材料 ③ 筛选活性 ④ 分离追踪活性成分、确认结构 ⑤ 动物试验 急性毒性试验 长期毒性试验 特殊毒性试验 （致畸、致癌、致突变） 药代动力学试验 处方及工艺研究 临床及生产用药品质量研究 原料及制剂稳定性研究 生物利用度或溶出度试验 ⑥ 制剂工业化研究 资源调查研究 栽培研究 组织培养 人工合成 ⑦ 原料保障 供应研究  2、临床试验研究 ① Ⅰ期临床试验 ② Ⅱ期临床试验 ③ 申请新药证书及生产批文号 3、试生产阶段 ★ Ⅲ期临床试验（安全性考察） 4、正式生产 选择确定作为开发对象的目标化合物 工业化探讨（大量制备） 临床试验用样品 上市销售（GSP) 现代创新药物研究开发的大致过程 合成 情报 提取、结 构测定 活性筛选 药理 生化 特殊毒性 毒 性 药效药理 一般药理 药物动态 吸收排泄 代谢 作用机理 急性毒性 亚急性毒性 慢性毒性 致畸 致癌 致瘾 生殖毒性 理化学性质、 制定质量标准 稳定性 配伍变化 试验方法 试验规格 工业制备方法探讨 合成 提取精制 发酵 制剂化探讨 III期：毒性、药效（多数病人， 多点观察） II期：毒性、药效（少数病人） I期：毒性（健康人群） 申请临床试验(GCP） 申请生产许可(GMP) 创新药物源 头研究阶段 (GLP) 杂志公开发表 接受公众检验 申请专利 二、天然药物中生物活性成分的研究方法 从天然药物或中药中开发创新药物的关键是能否从天然药物或中药中分离得到有药用价值的活性化合物。 中药有千年用药历史,对某些疾病有独特疗效,临床基础雄厚,其中化学成分和和种类多，结构新颖，是创新药物及其先导化合物的重要来源。 1.确定测试模型或指标，进行体