GLP-1类似物药物进展.pdf

精品文档 GLP- 1 类似物药物进展 - 截止 胰高血糖素样肽（ glucagon-like peptide ，GLP ）是小肠表皮细胞在食物刺激情 况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括 GLP-1 、GLP-2 两种类型。其中 GLP-2 具有促进 小肠生长，抑制细胞凋亡，促进胃排空，增加食欲的药理作用，临床上可用于治疗小肠 短小综合症；而 GLP-1 具有促进胰岛素分泌，保护胰岛β细胞，抑制胰高血糖素分泌， 抑制胃排空，降低食欲的药理作用，临床可用于二型糖尿病和肥胖症的治疗。人体内具 有生物活性的 GLP-1 主要是 GLP-1 （7-36 ）酰胺和 GLP-1 （7-37 ），天然 GLP-1 可被 二肽基肽酶Ⅳ （dipeptidyl peptidase- Ⅳ , DPP- Ⅳ）迅速水解失活 （半衰期小于 5 min ）， 不具有临床使用价值，因此对 GLP-1 结构修饰，掩盖 DPP- Ⅳ的结合位点，延长半衰期 并保证疗效是该类药物研发的主要方向。 一、 已上市 GLP-1 类似物 目前已上市的 5 个 GLP-1 类似物（表 1 ）包括艾塞那肽 (Byetta/Bydureon, by Amylin/Lilly) 、利拉鲁肽 (Victoza/Saxenda, by Novo Nordisk) 、利司那肽 (Lyxumia, by Sanofi Aventis/Zealand) 、阿必鲁肽 (Tanzeum, by GSK) 及杜拉鲁肽 (Trulicity, by Lilly) ： 1. 艾塞那肽（ Exenatide ） 艾塞那肽（商品名 Byetta ）是第一个上市的 GLP-1 类似物，由 Amylin 和 Lilly 公 司于 1995 年开始联合研发， 2005 年 4 月获得 FDA 的批准上市。 艾塞那肽源于从蜥蜴 唾液中分离出的 GLP-1 类似物 Exendin-4 ，与 GLP-1 大约有 53% 的同源性。 由于其 N 随意编辑 精品文档 端第二位由 Gly 代替了 GLP-1 中 Ala ，不被 DPP- Ⅳ降解，而相对天然 GLP-1 而言具 有较长的半衰期和较强的生物活性，临床使用频率为每日 2 次。 Astra Zeneca 收购 Amylin 取得艾塞那肽的全球开发销售权后，开发了其缓释混悬制剂 Bydureon Pen ， 并于 2014 年获得 FDA 批准。Bydureon 给药频率为一周一次， 大大减缓患者注射痛苦。 24 周随机、开放标签临床试验证明， 一周使用一次 Bydureon 对糖化血红蛋白 （HbA1c ） 的降低幅度达 1.6% ，优于一日两次注射的艾塞那肽 （0.9% ）。另外， 以色列的 Oramed 公司正在开发艾塞那肽的口服制剂 ORMD-0901 ，目前处于 1/2 期临床，适应症为 2 型糖尿病。 2. 利拉鲁肽（ Liraglutide ） 利拉鲁肽 （商品名 Victoza/Saxenda ）由 Novo Nordisk 1996 年开始研发， 2009 年最早于丹麦上市。利拉鲁肽是人 GLP-1(7-37) 链上 34 位 Lys 被 Arg 取代，在 26 位 的 Lys 上接入经十六烷酸修饰的谷氨酰胺。经脂肪连修饰后的，增加了与白