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* 1845年，意大利化学家佩纶（Michel Peyrone）合成 1893年，配位化学创始人维尔纳（Alfred Werner）解析 cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP 顺铂—”佩伦盐” * 发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂” 发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物 Barnett Rosenberg, PhD.. Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:698 顺铂—“偶然发现” 肾毒性 水化 推进研究 适应症局限 与5-FU联用 顺利上市 恶心呕吐 昂丹司琼上市 巩固地位 原因 解决方案 意义 第一次，1974年 第二次，1976年 第三次，上市后 顺铂不顺 * 洛铂的引进、消化吸收、再创新 德国ASTA Medica 创新原研； 2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权， 获得“洛巴铂三水合及其制备、应用”独家专利 (Z3)； 2005年9月获SFDA批准50mg (国药准字)规格上市； 2007年4月“洛铂药物研究与开发” 获“十一五” 863计划 立项资助 (课题编号：2006AA020608) 2008年3月获SFDA批准 10mg (国药准字)规格上市； 2009年11月被遴选为国家医保产品； 2011年7月“一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发 ”获贵州省科技重大专项立项资助 [课题编号：黔科合中药字(2011) 5068] ； 2012年9月“一类抗肿瘤新药洛铂IV期临床研究”获“十二五”重大新药创制科技重大专项立项资助 (课题编号：2013ZX09014-001)。 铂类抗肿瘤药发展历程 cisplatin carbplatin nedaplatin oxaliplatin lobaplatin sunplatin * * 分子特点 铂类 通用名 分子式 分子量 手性结构 第1代 顺铂 (NH3)2Cl2Pt 300.60 非 第2代 卡铂 C6H12N2O4Pt 371.26 非 第2代 奈达铂 C2H8N2O3Pt 303.18 非 第3代 奥沙利铂 C8H14N2O4Pt 397.29 单一对映结构体 第3代 洛铂 C9H18N2O3Pt 397.34 非对映异构体 SSS (LP-D1) RRS (LP-D2) * 理化性质 微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100--不到1000ml中溶解 略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30--不到100ml中溶解 铂类 通用名 水中溶解度 溶解度 酸碱度 第1代 顺铂 1mg/ml 微溶 5.5～7.5 第2代 卡铂 16mg/ml 略溶 5.0～7.0 第2代 奈达铂 10mg/ml 略溶 ≥5.1 第3代 奥沙利铂 8mg/ml 微溶 5.0～7.0 第3代 洛铂 26mg/ml 略溶 6.0～8.0 顺铂 卡铂 奈达铂 奥沙利铂 洛铂 血浆蛋白结合率% 90 35 7 75 25 24h尿液排泄量% 19-34 67 40-69 50 70 血浆半衰期 h 57--73 29 2--13 40 2.2 指标 药物 药代动力学 Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7. 史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891. * 洛铂对多种肿瘤细胞敏感 头部 脑胶质瘤 鼻咽癌 喉癌 口腔癌 胸部 肺癌 乳腺癌 食道癌 纵隔肿瘤 恶性胸膜间皮瘤 腹部 胃癌 肝癌 胆管癌 胰腺癌 结直肠癌 生殖 睾丸癌 前列腺癌 宫颈癌 卵巢癌 子宫内膜癌 泌尿 肾癌 膀胱 输尿管 血液 慢粒 淋巴瘤 四肢 骨肉瘤 皮肤 黑色素瘤 1、年龄＞65岁；多次化疗；或既往出现Ⅳ度骨髓抑制注意监测血小板 2、凝血功能障碍、多发性骨转移患者慎用 3、选择恰当联合化疗方案，避免与血小板抑制严重的药物联用联合 1、计算肌酐清除率，调整用药剂量：80ml/min以上正常剂量给药；40-80ml/min减量20%；40ml/min以下不建议使用 2、根据血液毒性调整下一周期剂量：血液毒性为Ⅰ-Ⅲ度时，洛铂下一周期剂量不变； 血液毒