人类MHC结构及其遗传性.pdf

主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex, MHC ）是一组决 定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。哺乳动物都 有MHC 。小鼠的MHC 称为H-2 基因复合体；人的MHC 称为人类白细胞抗原 （human leukocyte antigen, HLA ）基因复合体。主要组织相容性抗原系统广泛分 布于人或动物有核细胞表面，其化学成分是脂蛋白或糖蛋白，在生理条件下， 此类抗原的主要功能是结合、提呈抗原肽，启动适应性免疫应答。 本章主要介绍人类MHC 即HLA 复合体及其编码产物HLA 分子。 第一节 人类MHC 结构及其遗传性 MHC 结构十分复杂，显示多基因性和多态性。多基因性指基因复合体由多 个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。组成MHC 的 各种基因传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。由于大量非经典MHC 基因的发现， 近来倾向于以两种类型加以概括：一是经典的Ⅰ类基因和经典的Ⅱ类基因，它 们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T 细胞的激活 和分化，参与调控适应性免疫应答；二是免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类 基因，以及新近确认的多种基因，它们或参与调控固有免疫应答，或参与抗原 加工，不显示或仅显示有限的多态性。 一、经典的HLA Ⅰ类及Ⅱ类基因 HLA 基因复合体位于人第6 号染色体短臂6p21.31，全长3600kb，共有 224 个基因座位，其中128 个为功能性基因（有产物表达），96 个为假基因。 经典的HLA Ⅰ类基因集中在远离着丝点的一端，包括B 、C、A 三个座位，其 产物称HLA Ⅰ类分子。实际上，Ⅰ类基因仅编码Ⅰ类分子异二聚体中的重链， 轻链为β2微球蛋白（β2m），编码基因位于第15 号染色体。HLA Ⅱ类基因在 复合体中位于近着丝点一端，结构较为复杂，由DP 、DQ 和DR 三个亚区组 成。每一亚区又包括两个或两个以上的功能基因座位，分别编码分子量相近的 α链和β链，形成DRα-DRβ、DQα-DQβ 和DPα-DPβ 三种异二聚体。 位于人第6 号染色体短臂的HLA 基因结构示意图 二、免疫功能相关基因 免疫功能相关基因（immune function-related genes ）分布于HLA 复合体的 Ⅰ类和Ⅱ类基因区内以及Ⅲ类基因区。通常不显示或仅显示有限的多态性。基 因产物除非经典性Ⅰ类分子和MIC 分子外，一般不能和抗原肽形成复合物，故 不参与抗原提呈，但它们在固有免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。 （一）血清补体成份编码基因 此类基因属经典的HLA Ⅲ类基因，在HLA 复合体中它们位于中部（图6- 1）。所表达的产物为C4B 、C4A 、Bf 和C2 等补体成分。 （二）抗原加工提呈相关基因 1.蛋白酶体β亚单位（proteasome subunit beta type ，PSMB ）基因 包括 PSMB8 和PSMB9 ，编码胞质溶胶中蛋白酶体的β亚单位。 2.抗原加工相关转运体（transporter associated with antigen processing ， TAP ）基因 产物为内质网膜上的一个异二聚体分子，分别由TAP1 和TAP2 两个座位的基因编码。TAP 参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入 内质网腔，并与MHC Ⅰ类分子结合。 3.HLA-DM 基因 包括DMA 和DMB 座位，其产物参与APC 对外源性抗 原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC Ⅱ类分子的抗原结合槽。 4.HLA-DO 基因 包括DOA 和DOB 两个座位，分别编码DO 分子的α链 和β链。DO 分子是DM 功能的负向调节蛋白。 5.TAP 相关蛋白基因 其产物称tapasin ，即TAP 相关蛋白 （TAP- associated protein ），对I 类分子在内质网中的装配起作用，参与内源性抗原的 加工和提呈。上述抗原加工提呈相关基因全部坐落在HLA 系统的Ⅱ类基因区。 （三）非经典Ⅰ类基因 非经典Ⅰ类基因又称HLA Ⅰb ，即b 型Ⅰ类基因，包括HLA-E 、HLA-F 、 HLA-G 等。与之相对应，经典的Ⅰ类