信息菌素 一种新型蛋白白类抗生素.pptVIP

信息菌素一一种新型蛋白类抗生素  现用抗生素问世70余年来,拯救了无数生命,有效的延长了人类的平均寿命。 然而,由于现用抗生素多是真菌和放线菌的次级代谢产物,杀菌方式多系抑制或 阻断细菌的某种生化代谢途径中的一步,细菌很容易经过基因突变的方式来改变 被抗生素阻断的步骤,从而使抗生素失效,甚至干脆用酧将抗生素失活。 经过70余年的应用,现用抗生素已经“杀灭”了大部分“易感”菌株,而存活 下来的都是“耐药”菌株,因此现用抗生素将很快对细菌失去作用。 我们迫在眉睫的任务,是赶快寻找抗菌机制和作用与现用抗生素完全不同的新型 抗生物质  自然界存在着很多种抗菌体系,其中硏究的较为透彻的抗菌体系,是细菌素。 已知大约90%的细菌分泌细菌素。细菌素是类蛋白质,它们的生物活性是 杀灭同种异株的细菌,从而让分泌细菌素的菌株繁衍下去 细菌素的典型代表,是大肠杆菌分泌的大肠菌素 Colicin)。现在已知的大肠菌 素有20余种。 其中E1族大肠菌素的作用机制,是在靶细菌膜上形成个致死性离子通道,让 细菌内容物在数分钟内泄露,造成细菌衰竭、死亡。这是种与现用抗生素工 作机制完全不同的物理工作机制。(物理互动过程) 这个杀菌机制已经成功的工作了十数亿年。  大肠菌素( colicin)是大肠杄菌( Escherichia.co/)分泌的一类细菌 素( bacteriocin),对于其他不能分泌特异性大肠杆菌素免疫蛋白( Immunity protein)的近缘细菌具有杀灭作用,在般认为有调节菌群 数量的作用。 大部分大肠杆菌素是大小在50-90kD的蛋白质,它由三个不同的结构 域(T、R、C)组成。它们是由质粒编码的蛋白质,其中最著名的莫过于 cOle1。  T 8: Colicin ia D: Colicin N  Receptor domain Colicin Ia(626aa) C-terminal N-terminal Channel-forming domain Typical model of bacteriocin is colicin Translocation domain Colicins are one of the modulation dynamics for maintaining the biodiversity and evolution of enteric microbiota einer et al, Nature, 385. 461-464(1997)  根据大肠菌素的作用机制,大肠菌素可被分为离子通道型( ionophoric) 和酶活性( enzymatic)两种。 根据其通过细菌内膜方式,大肠菌素可被分为To系统依赖型和Ion系统 依赖型。τω!系统依赖型的大肠杄菌素的活性不依赖膜电势(最常见的是pmf , proton motive force氢离子动力势);而Ion系统依赖型大肠杆菌素的 活性则依赖膜电势,用CCCP( carbonyl cyanure-m- chlorophenyl hydrazone)-类去H+离子梯度剂处理过的细胞,细胞表现出对Ton系统依 赖型大肠菌素的抗性。  大肠菌素特异性识别细菌表面的特异蛋白,然后它的N端结构域和内膜 转运蛋白系统结合,C端结构域进入细菌。离子通道型大肠杆菌素将在内膜 形成离子通道(直径9-11A°),导致内膜去极化,细菌因此死亡。酶活性 大肠菌素进入细胞质催化DNA或RNA水解而杀死细菌。唯一的例外是大肠 菌素CoM,CoM是最小的大肠菌素,作用机制与其他的不同,CoM会完 全进入内外膜间质水解肽聚糖前体从而破坯细菌细胞壁。  早在得到诺贝尔奖的第二年(1946),青霉素的发明人 Florey和 Heatley就发现 大肠菌素的杀菌效力较青霉素强大数干倍,可在体内工作,安全,对肠道菌群无 毒性 但是,他们发现大肠菌素的抗菌太过狭窄,只能识别和攻击大肠杆菌。因此, 他们悲观的结论,大肠菌素不具备开发成为抗生素的潜质。 我们的《微生物学》教科书上,也是这么定义的 这么一来,70余年过去了。 那么,大肠菌素能否开发成为一种新型抗生素呢? 关键,在于设法拓展大肠菌素的抗菌谱。也就是说,给野生型大肠菌素连接一个 新的配体,让它带着大肠菌素去识别病原菌。  药物的一个重要功能,是具有靶向性 自然界已经有了一个现成的靶向识别成品库一抗体 抗体都很类似,因为都是一样的基本结构 抗体又各不一样,因为可变区不一样,而恰好是可变区的不一样,使每个 抗体的靶向性不一样 我只打算利用抗体多变的靶向性,其它功能可以不要