伊马替尼达沙替尼及其衍生物的研究.pptVIP

伊马替尼、达沙替尼及其衍生物的研究 —— PTKs 抑制剂的简单分类举例 仿制药研制流程导览 伊马替尼 Imatinib · 第一个分子靶向治疗的抗肿瘤药 · 分类： Type 2 小分子抑制剂 主要识别激酶的非活性构象，即 DFG-out 构象。 · 主要识别靶点： Bcr-Abl 蛋白激酶 一种非受体型酪氨酸蛋白激酶，由 BCR-ABL 融合基因表达， 是慢性粒细胞白血病（ CML ）的重要标志。其通过磷酸化和活化 一系列下游底物，促使 CML 成熟粒细胞无限增生。 BCR-ABL 在正 常细胞中不表达，所以它是治疗 CML 理想的药物靶标。 · 作用特点：只对 BCR-ABL(IC50=207nmol/L) 起作用 ，而对 其他 PTKs 作用很弱。从而能抑制 CML 祖细胞的增殖，而正 常细胞则不受损害。 · 作用机理： ATP 的竞争性抑制剂 伊马替尼 Imatinib 伊马替尼 Imatinib 高度特异性 易产生耐药突变 作用机理 伊马替尼 Imatinib · 突变原因： BCR-ABL 蛋白激酶区发生特异性的点突变 · 主要表现： 1 、 T315 突变为异亮氨酸，较为普遍 - 影响 Imatinib 与 Abl 形成氢键，从而阻碍二者结合 - 不影响 Abl 与 ATP 的结合，从而导致药物耐受性 2 、 P-loop 构型改变，最为普遍 -G25