肝素类抗凝药物的作用的机制及发展.ppt

肝素类抗凝药物作用机制及发展 首都医科大学同仁医院心脏中心 史旭波  普通肝素的发现 2000万人/年使用肝素 1916年 Mclean The Johns Hopkins University fat-soluble substances from liver tissues that inhibited blood coagulation McLean. the thromboplastin !共 1918年 William Henry Howel McLeanin Io4 in frontof the Columbus AthleticClub  肝素的制备 Combine 5,000 Ibs intestines, 200 gallons water, 10 gallons A ii, and 5 gallons甲苯. Hold at90°Ffor17 hours. Add 30 gallons acetic acid, 35 gallons ammonia, sodium hydroxide to adjust pH, and 235 gallons water. Bring to a boil; then filter. Add 200 gallons hot water to filtrate and allow to stand overnight, then skim off the fat Keep pancreatic extract at 100 F for three days, then bring to boil Filter solids and assay for heparin content Courtesy of Neil Kleiman  肝素的首次临床应用 1938, Dr. Wright first treated a patient of thrombophlebitis with an experimental latural anticoagulant called heparin, isolated from animal organs. The condition of Dr. Wrights patient improved in two weeks 960,Dr. Wright received素有“美国诺贝尔奖”之称的美国-亚伯雷斯克奖from the American Heart Association for his study of the use of anticoagulants  肝素作用机制的研究历程 1968-73肝素通过AT发挥作用(肝素纯化凝血瀑布) 只有部分肝素分子能与机结合(30=50% 1976抗活性与肝素分子长度有关 抗活性与肝素分子长度无关 1976低分子量肝素发明 1931-3特的成序列是肝亲与的结台位  肝素通过A发挥抗凝作用 接触性血栓途径 自身血栓途径 XIIa VIla-Il 抗凝血酶Ⅲ 肝素 (AT) Ila 纤维蛋白原—纤维蛋白  只有部分肝素分子能与AT结合 (30-50%) ++HHHH HHHHHHHtHHH4H  切碎普通肝素 UFH LMWH 物理:过滤 化学:解聚 酶学:肝素酶 1、 高亲和力结构  不同长度肝素分子的抗Ⅺa与抗Ia活性 肝素抗Ⅺa因子和抗la因子活性随着分子量的变化而改变 Anti-Xa activity Anti-la activity 5.000 10.000 15,00020,000  肝素作用机制的研究历程 1968-73肝素通过AT发挥作用 1976 只有部分肝素与AT结合(30-50%) 1976 抗Ila活性与肝素分子长度有关 抗Xa活性与肝素分子长度无关 1976 低分子量肝素发明(85年、95年) 1933特殊的成序列是肝与A的结台位点