HIV-1蛋白酶抑制剂的研究新进展.docx

精品文档 HIV-1 蛋白酶抑制剂的研究新进展 人免疫缺陷病毒（ HIV）是引起全球艾滋病（ AIDS）流行的病原。通过对 HIV— 1 动力学及 A IDS 致病机制的研究发现， HIV— 1 逆转录酶（ Rcverse transcriptase ， RT）、蛋白酶（ Pr otease ， PR）和整合酶（ Intergrase ，IN ）是 HIV— 1 基因组在复制过程中的 3 个关键酶。 因此，近 10 年来抗 HIV／ AIDS 药物的研制主要是针对抑制上述关键酶进行的。 HIV-1 编码的天冬氨酸蛋白酶是 HIV— 1 基因组复制的关键酶之—，也是研究抗 HIV／ A IDS 药物的一个靶酶。 HIV—1 编码的天冬氨酸蛋白酶对于 gag 和 gag— pol 多聚蛋内的翻译 加工、形成病毒核心的结构蛋白（ P17， P24， p9 和 P7）以及其他基本的酶类如 RT 和 IN 本 身都是必需的。 HIV— 1 蛋白酶抑制剂 （ PI ）主要是作用于病毒蛋白酶， 抑制 HIV PR 的活性， HIV 在被感染的细胞中就会产生不成熟的不具感染性的病毒颗粒， 从而达到使病毒不能正常 装配，抑制 HIV 的目的。 HIV— 1 的蛋白前体在蛋白酶催化下，加工成为成熟蛋白，而 PI 可 阻止前体蛋白酶的裂解，导致无感染病毒颗粒的堆积，达到抗病毒的效果。由于 PI 的抗病 毒作用位点不同于抗逆转录酶药物，因此， PI 与此类药物联合应用时，抗病毒效力明显增 强。 HIV PI 的主要设计原理为 3 大类：①以 HIV— 1PR切割 HIV 前体蛋白质上的位点序列为 蓝本，设计并合成一系列个别位点突变的拟肽分子，即拟肽类 HIV— 1PI ，它们能与 HIV PR 结合， 但不被水解， 从而产生竞争性抑制作用，目前临床上应用的多为此类药物。 ②通过深 入细致研究 HIV — 1 PR 本身、底物或其抑制物的结构，借助晶体结构数据和计算机分子图 形学的辅助药物设计，设计出拟耽类 PI ，从而产生非竞争性抑制作用，目前这类化合物大 多已遭淘汰而停止开发。 另外， 根据 HIV PR 具有 C 对称轴，设计能阻止二聚化或二聚体解 2 聚的二聚化抑制剂、环脲抑制剂、对称性抑制剂。 根据蛋白酶的晶体结构，人们设计并合成一系列拟肽类 PI 。药效—构象研究表明，这 类化合物主要以氢键方式分别与蛋白酶的 Asp25，Gly27 和 Asp29 等残基相互作用，与蛋白 酶活性口袋中的氨基酸残基形成立体相互作用， 从而达到抑制蛋白酶活性的目的。 此类药物 . 精品文档 也会引起一些不良反应，如腹泻、转氨酶升高、血脂增高等。另外，用药不当会产生交叉耐 药性。 1 肽类 HIV— 1PI HIV—1 逆转录酶抑制剂是获准用于 AIDS 治疗的首类药物， 但由于此类药物的不良反应 和耐药性问题的出现，使临床应用受到了一定的限制。因此，人们开始转向 HIV— 1PI 的研 究。目前已获准上市的拟肽类 HIV— 1 PI 有沙奎那韦（ saquinavir ）、利托那韦（ ritonav ir ）、奈非那韦（ nelfinavir ）、茚地那韦（ indinavir ）、安普那韦（ amprenavir ）和洛 匹那韦（ lopinavir ）等多个品种；它们都是基于受体／结构（receptor ／ structure — bas ed），通过对 HIV—1 PR 切割 HIV 前体蛋白质上的活性位点序列为蓝本设计开发的。 HIV g ag 和 gag—pol 基因产物中至少存在 7 个裂 1． 1 上市的 HIV— 1PI 分析这几个已上市的 HIV — 1 PI 可发现：①其生物利用度均不 高：利托那韦为 78％，安普那韦为 70％，茚地那韦为 60％，奈非那韦为 43％，沙奎那韦则 更低，只有 4％。②食物对药物吸收的影响：沙奎那韦，奈非那韦，茚地那韦受食物影响较 大，而利托那韦和安普那韦则受影响稍小。③对细胞色素 P450 的抑制：利托那韦和奈非那 韦对其抑制较强，沙奎那韦和安普那韦较弱，而茚地那韦则处于中等。英国 Glaxo Wellcom e 公司开发的安普那韦，商品名为 Agenerase ，是新近上市的较好的拟肽类 HIV— 1PI ，安普 那韦能阻止 HIV 成熟所必需的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒成熟过程，继而释放出未成 熟的不具感染性病毒分子。 安普那韦吸收速度快， 可与食物同服， 但高脂饮食可降低本品吸 收， t 1/2 7— 10． 6h， bid ，经肝脏 CYP3A4 酶代谢，中度肝功能不全患者血清浓度能增加 2 倍。对其他 PI 耐药的病毒株对本品敏感， 而对安