清洁验证(中文)[文字可编辑].ppt

目前以及未来的焦点 ? 分类 ? 非产品（及潜在产品）接触表面的区分 ? 分批（或分级）清洁 ? 整个清洁程序所需时间 ? 对“ 3 次规则”的分析 ? 复验 ? PAT —— 对新的取样和试验方法的分析 ? 对于不断增加的有效成份的清洁要求 以及 ……… 始终要求有 ? 残渣限量的设定原则 分类 ? 对于特别相似的产品和制造过程的清洁程序 ? 不需要进行分别验证 – PIC/S ? 可以选择有代表性的一定产品或过程来进行验证 – EU ? 对“最难清洁区域”的验证应考虑 ? 相关标准 —— PIC/S ? 关键要素 —— EU FDA 指导中对分类并无明确的规定，但是可对比目前的惯例作法来使用。 分类原则 ( 由 WHO 提供 ) ? 可按产品或设备进行分类 ? 按产品分类 – 当产品为以下情况时适用 …. ? 产品的属性或特性相似 ? 由相同的设备制造 ? 使用相同的清洁程序 ? 当被认为是最难清洁的产品 ? 按设备分类 – 当设备是以下情况时适用 …. ? 设备相似 , 或 ? 同一设备但尺寸不同或 ? 对最小号或最大号设备分别进行了验证 非产品接触部件 ? 通常只需要对应用于设备的产品接触表面的清洁程序进 行验证。 ? 对非产品接触部件应在下列情况进行验证的考虑 ? .. (EU 在此处未作说明 ) ? 产品或在加工过程中有材料可能会进入 (WHO) ? 产品有可能进入。例如密封件、法兰、混合轴、烘箱风扇和加 热元件等 —— PIC/S 和加拿大 ? 实践经验表明只有存在着对制造有高交叉污染风险的表面需考虑 其必要性 ? 通常需建立在以下基础上 : ? 在制造中的作用 ( 如冻干机和烘箱 ) ? 与产品的接触程度 ( 如药片的压模 ) 分批（或分级）清洁 ? 对于分批清洁，通常不需要在每批生产之后都进行清洁。 但是清洁的间隔时间和方法应被明确 – PIC/S ? 对于某些非关键清洁程序，如相同产品每批次制造中间 （或在大批量生产中相同半成品的不同批次之间）的清洁 验证不是强制性的 …… 只需要设备符合“目测清洁”的标 准即可。在批次中间的清洁程序不要求验证 – WHO ? 在此处， WHO 和 FDA 犯了相同的错误 …. ? 如进行了清洗 ? 会产生什么降解产物 / 杂质 ? ? 微生物繁殖的危险性？ ? 清洗剂，水或溶剂残留的危险性？ 分批（或分级）清洁（ EU 附录 -18 制剂药） ? 通常，在污染或材料移动会对制剂药质量产生最 大危险的部位或工序应进行清洁验证。 ? 例如，对一些前期的制造工序就不必进行清洁程 序的验证，因为在这些工序产生的残渣会被后续 的净化工序去除。 ? EU 在基于风险的确定是有成效的 ? 当“净化工序”作为一个选择原则时，应注意 …… ? 残渣是“和产品相关的”而不是和“清洁程序相关”的 ? 确保净化工序的设计和验证考虑到了残渣的增加量。 其它实际操作中的考虑因素 ? 分批清洁可能不能反映出设备最难清洁的情况。 ? 考虑通过监测程序对正在运行的清洁程序进行数据选择。 2 # 批 3 # 批 当准备提交和启动时 …… 1# 批 2# 批 3# 批 4# 批 5# 批 1 # 批 PV 1 CV 1 PV 2 CV 2 PV 3 CV 3 实际情况为 …… 清洁 清洁耗时 ? 全球公认，我们应该对以下时间进行验认 …. ? 清洁开始前耗时 ? 清洁程序中和设备重新启用前耗时 ? FDA 和 WHO 都强调 … ? 每道清洁步骤之间的用时 ? 在以下方面应做相应的考虑 : ? 当产品残渣的状态发生变化 ( 如降解性、干燥及吸湿性 ) ? 清洁剂在表面上可能的干燥性 ? TACT 过程参数存在变更的可能性 ( 如冷却液在水槽或桶内的冷却性、活性清洁剂 / 消毒剂浓度或活性级别发生 变化） ) ? 微生物或内毒素的繁殖 “3” 次规则 —— 能够涵盖全局的统计学应用 !! ? 对清洁程序应至少连续操作三次 , 并且成功运行才 可证明此程序是经过验证的。 – PIC/S, Canadian 和 WHO ? 通常清洁程序三次连续的成功运行才可证明此程 序是经过验证的 - EU FDA – 最近的提案和指导 ? 对于验证使用此数字可以证明其的可重复性以及对可能产生的变动 性作了必要的考虑。 ? CDRH, CDER 关于复验 —— 好和差的规则 ? 复验规则通常与我们所考虑的是吻合的 : ? 设备、产品或工序发生变更时应进行复验 ? 定期进行复验 ? 如果没有重大的变更发生，则对设施、系统、设备 和程序可满足使用要求的证明材料的检验就可被认 可是复验。 – EU ? 相比 CIP ，人工清洁系统应进行更频繁的复审 – PIC/S ? 有一些认为对证明材料的”监控“就可满足复验的要求。