实用药物学基础 项目一 阿片生物碱类镇痛药 单元十二《项目一、阿片生物碱类镇痛药》2020年春期.ppt

概述 阿片生物碱类镇痛药 人工合成镇痛药 其他镇痛药 阿片受体阻断药 课 程 内 容： 概 述 疼痛的特点： 疼痛(analgesia)是一种复杂的主观感觉，是机体受到伤害后发出的一种保护反应（常伴有情绪反应和运动反应），使机体免受伤害， 但可引起生理功能的紊乱，甚至休克。 疼痛的部位和性质是诊断疾病的重要依据。对诊断未明的疼痛不宜首先用药物止痛，以免掩盖病情，贻误诊断。 中枢性镇痛药 解热镇痛抗炎药 阿片生物碱（吗啡 可待因） 人工合成镇痛药（杜冷丁） 特点:作用于中枢神经系统，选择性抑制痛觉，镇痛作用强大；对其它感觉无影响，意识保持清醒；反复应用易于成瘾。又称为麻醉性镇痛药(narcotic or addictive analgesics )。 急性（acute） 慢性（chronic） 缓解疼痛的药物： 快痛（锐痛） 尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，刺激消除后立即消失。 慢痛（钝痛） 定位不明确的“烧灼痛”，发生较慢，持续时间长。 项目一 阿片生物碱类镇痛药 1. 阿片及其阿片生物碱介绍 2. 存在阿片受体的证明 3. 阿片受体在体内的分布 4. 阿片受体的多型性、复杂性和第二信使 5. 阿片受体的天然底物 — 内源性阿片样物质 6. 阿片生物碱类镇痛药 1. 阿片及其阿片生物碱介绍 阿片（opium）在十六世纪已被广泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和镇静。有“天赐良药”的美名。 阿片是罂粟科植物罂粟（ Papaver somniferum ）未成熟蒴果浆汁干燥物，含有20多种生物碱。如吗啡、可待因（菲类）和罂粟碱（异喹啉类，无镇痛作用，具有解痉、扩管作用）。 1805年首先从阿片中 提取得到阿片生物碱 吗啡( morphine) 纯品。 (Raw opium) (Opium tincture) (Poppy) 2. 存在阿片受体的证明 吗啡类制剂生物活性强 构效关系及立体特异性严格 脑内微量局部注射镇痛效应明显 特异性拮抗剂纳洛酮所拮抗 1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片结合部位。1973年三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性标记的阿片物质，各自证明了脑内存在立体专一性的阿片受体。此后放射受体结合便成为研究阿片受体的重要手段。1993年受体克隆成功。 3. 阿片受体在体内的分布 脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围灰质：感觉、痛觉传入、整合。 边缘系统、蓝斑核：情绪、精神活动。 中脑盖前核：缩瞳。 孤束核：镇咳、呼吸抑制、交感张力降低。 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核：胃肠活动 4. 阿片受体的多型性，功能的复杂性 阿片受体的亚型有五种：?、?、?、和? 、?亚型。 ?、?、 ?又可分成多种亚亚型 ?受体与CNS疼痛密切相关，同时与成瘾性等主要不良反应、欣快感有关。所有的阿片类药物均是?受体的激动剂，或部分激动剂 ?受体与脊髓水平的疼痛有关，与成瘾性无关 ?受体与精神因素有关 与阿片受体相关的第二信使 ?/?受体↑→K+-通道开放；Ca2+-通道阻滞，引起细胞超极化现象。 ?受体↑→ Ca2+-通道阻滞。 所有的阿片受体↑→ 细胞内cAMP↓。 效应 受体 μ δ κ 镇痛 脊髓以上水平 脊髓水平 ? +* + + + +* +* 呼吸抑制 + — ± 缩瞳 + + + 止咳 + — — 镇静（欣快） + + +（焦虑，烦燥不安） 胃肠活动（抑制） + — ± 免疫抑制 + — — 5. 阿片受体的天然底物—内源性阿片样物质（endogenous opioids） 内啡肽（endorphins） 脑啡肽（enkephaline） 强啡肽（dynorphin） 脑啡肽在CNS可能是神经递质或是神经调质（modular，即调节神经递质释放的物质[多为小分子蛋白质、多肽]或神经激素）。在体内起到内源性镇痛系统的调控，行为及情感，心血管及胃肠功能调控等。作用复杂，虽有镇痛作用，但不能用于临床。 6. 阿片生物碱类镇痛药 吗啡（morphine） 吗啡（morphine） 【体内过程】 口服易吸收，首关效应灭活多，生物利用度低，临床上常用注射给药； 约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；少分布CNS，过胎盘屏障。 肝脏代谢，部分与葡萄糖醛酸结合失活，另一部分为吗啡-6-单葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡 肾排泄,乳汁分泌 【药理作用及应用】 吗啡具有镇痛、镇静、镇咳及抑制呼吸、缩瞳、催吐等作用。其镇痛作用具有高效性、选择性和立体结构特异性，符合与受体结合药物的特点。研究证实，吗啡可激动不同脑区阿片受体的不同亚型，呈现多种药理效应。 中枢神经系统 镇痛、镇静作用： 镇痛作用强大，对各类疼痛