血友病乙,血友病乙的症状,血友病乙治疗【专业知识】.docVIP

本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！ 血友病乙 , 血友病乙的症状 , 血友病乙治疗【专业知识】 疾病简介 血友病乙 (hemophilia B ， HB)是一种遗传性疾病，遗传方式和出血表现与血友病甲相似，其发病机制 为缺乏因子Ⅸ。 疾病病因 一、发病原因 FⅨ的缺陷和分子结构异常是血友病乙的根本病理生理改变。 1.F Ⅸ的结构和功能 成熟人类 FⅨ是由 415 个氨基酸残基组成的单链糖蛋白 ( 牛 FⅨ为 416 个氨基 酸) ，分子量为 55000，其中约 20%为糖类，在肝细胞内合成。在 FⅨ修饰分泌过程中，释放 28 个氨基酸的信号肽和 18 个氨基酸的前肽。 FⅨ是维生素 K 依赖因子之一， 与其他维生素 K 依赖因子比 较，其氨基酸顺序和功能区结构存在惊人的相似性。 从 N-末端开始， FⅨ由 4 个功能区，即 r- 羧基 谷氨酸区 (G1a 区 ) 、表皮生长因子样区 (EGF区) 、激活肽区和催化区。 Gla 区内有 12 个谷氨酸残基，在维生素 K 存在的情况下，经羧化酶作用成为 r- 羧基谷氨酸， FⅨ 与钙离子连接并通过钙桥与磷脂表面的连接功能与此有关。 EGF，区包括 EGF1和 EGF2，近来认为 EGF1在激活 FX 时起着重要作用， 激活肽区含 35 个氨基酸残基，即丙氨酸 146- 精氨酸 180 肽段。在 FⅪa或 FⅦa和组织因子复合物作用下， FⅨ在精氨酸 145-丙氨酸 146 肽键和精氨酸 180- 缬氨酸 181 肽键 2 个位点先后裂解， 释放上述 35 个氨基酸的酸性肽段。 FXa也能裂解这 2 个位点。生成的活性 FⅨ称为 FⅨaβ，形成 N-末端的酪氨酸 1- 精氨酸 145 轻链和 C-末端的缬氨酸 181- 苏氨酸 415 重链，轻链和重链在半胱氨酸 132- 半胱氨酸 289 处以二硫键相连接。 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！ FⅨ存在另一条非生理性的激活途径， Russell 蛇毒蛋白仅裂解上述第 2 个位点，不释放肽段，也 有生物活性，称为 FⅨαβ 。因而第二个位点的裂解是 FⅨ激活必不可少的，仅第 1 个位点裂解无 生物活性。催化区相当于 FⅨa的重链，具有典型丝氨酸蛋白酶拥有的催化三联体，在 FⅨ的位点为组氨酸 221、天门冬氨酸 269 和丝氨酸 365。激活的因子Ⅸ (F Ⅸ α) 在辅因子 FⅧa，钙离子和磷脂存在时激活 FX。 2.F Ⅸ基因和基因缺陷 FⅨ基因位于 X 染色体长臂末端 (Xq27) ，基因长 34kb，包括 8 个外显子和 7 个内含子，其 mRNA长 2.8kb 。血友病乙的基因缺陷已有许多报道，包括点突变、框架移位、缺失、 插入和其他导致 FⅨ蛋白质结构和功能改变的异常。 已有 400 多种基因缺陷导致血友病乙，分布于 FⅨ的各功能区。约 30%以上的突变发生在 CPG二核苷酸序列，包括 C→T、G→A转换，常影响精氨酸残基产生功能障碍的分子，也可以产生终止密码而形成无意突变， 特别有兴趣的是发生在 5′启动子区导致 FⅨ Leiden 的突变，其表型血友病在出生时或儿童早期 FⅨ： C 和 FⅨ： Ag 均很低，但在青春后期逐渐上升到 60%以上。目前认为一些启动子区的突变， 破坏了转录因子的连接， 导致 FⅨ 基因转录降低，青春期后雄性激素能克服转录缺陷并维持 FⅨ一定的水平。血友病乙 Bm特点为兔 脑凝血活酶的凝血酶原试验 (Prr) 正常而牛脑凝血活酶的胛延长，这是由于错义突变影响了 FⅨ蛋 白质中位于 180、181 和 182 的氨基酸残基以及接近活性位点区的几个残基，产生了具有与牛脑凝 血活酶异常反应的 FⅨBm变异型。 二、发病机制 抗因子Ⅸ抗体 因子Ⅸ基因的完全丧失引起严重的抗原阴性的血友病乙， 可能引起因子Ⅸ替代治疗产生抗因子Ⅸ抗体引起。 但难以单用因子Ⅸ基因的完全丧失来解释抗体的产生， 因并非所有这样的患者都产生此类反应， 且某些有抗因子Ⅸ抗体者并不表现全部基因丧失， 如一例血浆含抗因子Ⅸ抗体，基因测定仍然阳性。 因此可认为因子Ⅸ基因的缺乏并非替代治疗抗体形成的惟一因素。 有关机制有待进一步阐明。 2. 交叉反应物 (CRM) 近 1/3 的血友病乙患者表现为交叉反应物质阳性 (CRM )。此类患者因子Ⅸ抗体水平正常， 而因子Ⅸ活性都有不同程度的降低， 因存在功能低下或无功能的因子Ⅸ分子。 其机制 本文极具参考价值，如若有用请打赏支持我们！不胜感激！ 乃突变影响了转译后蛋白质加工、 γ- 羧基化、脂质结合、酶原的活化及对底物的识别以及酶的活 性。另有一类 CRM患者，用人脑提取物作血浆一期法凝血酶原时间正常，而用牛脑提取物作血浆 一期法凝血酶原时间延长，